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2024年10月23日，美國格拉斯頓學院Michael Alexanian及其團隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發表了題為“  Chromatin Remodeling Drives Immune Cell–Fibroblast Communication in Heart Failure”的研究性論文。該研究發現，在浸潤的Cx3cr1+巨噬細胞中，條件刪除轉錄共激活因子Brd4可改善小鼠心力衰竭，并顯著降低成纖維細胞的激活。在Cx3cr1+細胞中單細胞染色質可及性和BRD4占用分析發現了的IL-1β附近的一個大增強子，以及一系列基于crispr的缺失揭示了控制IL-1β表達的精確的應力依賴性調節元件。分泌的IL-1β激活了轉錄因子MEOX1附近的成纖維細胞依賴性(也稱為p65)增強子，導致人類心臟成纖維細胞的纖維化反應。在體內，抗體介導的IL-1β中和可改善心力衰竭患者的心功能和組織纖維化。在Cx3cr1+細胞中，系統性IL-1β抑制或靶向IL-1β缺失可阻止應激誘導的Meox1表達和成纖維細胞激活。通過IL-1β闡明特定免疫細胞亞群和成纖維細胞之間brd4依賴的串導，揭示了炎癥如何驅動促纖維化細胞狀態，并支持在心臟病和其他以組織重塑為特征的慢性炎癥疾病中調節這一過程的策略。

科學家們早就知道，炎癥和纖維化會在病變器官和正常衰老過程中同時發生，心臟、肝臟、腎臟和肺臟的纖維化會導致器官不健康的變厚和硬化，從而妨礙其正常功能的發揮并引起器官衰竭；然而炎癥所發揮的確切作用，以及其是如何直接引起纖維化的，目前研究人員并不是非常清楚。這項最新研究中，研究人員利用小鼠來追蹤除了成纖維細胞外，免疫細胞是如何在心臟病中發生改變，隨后他們利用名為BET抑制劑的藥物來處理小鼠，此前研究人員發現這種藥物能預防動物機體的纖維化，但卻對其它組織會產生很多副作用，研究人員旨在解析心臟病被治療時細胞會發生什么變化，并利用相關研究結果開發適用于人類的更多靶向性療法。

作者利用單細胞RNA測序技術，探討了壓力過載誘導的心力衰竭過程中，不同心臟細胞類型的轉錄動態變化，以及BET受體抑制劑JQ1的保護作用。纖維細胞和髓樣細胞表現出最強的轉錄響應，與心功能變化高度相關。髓樣細胞中存在一個亞群，表達細胞因子、趨化因子等促炎基因，并且這些基因在心力衰竭時上調，JQ1處理后下調。細胞亞群分析發現，JQ1抑制了來源于循環的單核細胞衍生的巨噬細胞，而對組織固有性巨噬細胞無影響。JQ1處理可下調髓樣細胞中與炎癥調節相關的基因，如細胞因子和趨化因子的生成及巨噬細胞激活等?？傊撗芯繌膯渭毎浇沂拘牧λソ甙l生過程中不同心臟細群的轉錄動態變化，并發現BET抑制劑JQ1通過調控促炎性髓樣細胞亞群發揮心臟保護作用

巨噬細胞是一種在誘發炎癥方面扮演著中樞性角色的關鍵免疫細胞。早在2021年，研究人員發現，在成纖維細胞中，開啟名為MEOX1的基因就能通過激活細胞來誘發纖維化發生，然而，科研人員并不知道成纖維細胞是如何感知心臟中的壓力從而被激活的。這項研究中，研究人員發現，當心臟處于疾病狀態時，調節性基因Brd4就會在巨噬細胞中被開啟，從而就會促使免疫細胞產生信號分子IL-1β，當其與鄰近成纖維細胞發生相互作用時，IL-1β蛋白就會激活成纖維細胞中的“主開關”MEOX1，如今研究人員已經將其與纖維化過程聯系了起來。研究者Padmanabhan說道，我們能夠準確闡明巨噬細胞中炎性發生的位置以及其是如何影響纖維化過程的，理解整個事件鏈或能幫助我們從多個角度更早地干預這一過程并尋找更好地方法來預防患者機體纖維化的發生。實際上，研究人員通過對小鼠進行研究后發現，阻斷包括Brd4和IL-1β的巨噬細胞纖維化通路中的不同步驟或能幫助減緩患心臟病動物機體的心臟纖維化發生。

此外，由于IL-1β在驅動全身炎癥發生中還扮演著其它角色，如今研究人員已經開發出了能阻斷多種疾病中IL-1β活性的藥物，包括癌癥、類風濕性關節炎和糖尿病等，但要確定是否這些藥物會影響心臟或其它器官中的纖維化，或許還需要后期研究人員進行其它的研究。最后研究者表示，如今我們知道了所參與的信號通路，這或許就能幫助我們開發出靶向性藥物來阻斷纖維化發生，同時還能阻斷免疫系統的積極性效應，比如抵御感染等。

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原始文獻

Alexanian, M., Padmanabhan, A., Nishino, T. et al. Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08085-6