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2025年7月17日，波士頓兒童醫院/哈佛大學醫學院周旭教授團隊與耶魯大學 Ruslan Medzhitov 教授團隊，在國際知名期刊Cell（IF：45.5）發表了題為“Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates”的研究性論文。該研究發現，炎癥誘導的酸性組織環境能夠降低細胞內環境酸堿度（pH），首次發現了 BRD4 凝聚體可作為細胞內 pH 傳感器，轉錄因子BRD4凝聚體通過其富組氨酸的無序結構區（Intrinsically Disordered Region,IDR）感知細胞內pH變化，進而改變轉錄凝聚體的相行為，從而以基因特異性表達方式調控巨噬細胞的炎癥強度。該機制表明，pH不僅是炎癥的結果，也可作為“信號開關”主動調控炎癥反應過程，揭示了細胞如何通過內部生化狀態反饋控制免疫激活的過程。 這一發現為理解慢性炎癥、自身免疫及相關疾病的發生機制提供了全新視角（特定組織的狀態如何影響炎癥）。

炎癥對于維持體內平衡以及保護組織和器官的完整性至關重要。然而，過度的炎癥反應可能會導致嚴重的組織損傷。炎癥反應的強度、持續時間和影響必須根據炎癥誘因的存在以及病理結果的程度進行調節。我們對于炎癥的保護作用和病理作用的諸多認識，都與炎癥反應如何影響器官功能有關。反之，我們對于特定組織的狀態如何影響炎癥反應，仍知之甚少。

該研究團隊聚焦于巨噬細胞——一種遍布組織、在炎癥反應中起橋梁作用的免疫細胞。研究發現，在脂多糖（LPS）誘導的炎癥模型中，巨噬細胞會顯著下調胞內pH（由約7.2降至6.6），伴隨炎癥基因表達發生大規模重塑。這種差異調控在不同LPS劑量和時間條件下均持續存在，表明酸性環境并非全局抑制炎癥，而是重構了反應譜系。具體而言，一類依賴BRD4的炎癥基因（如Il6, Il12b, Saa3）在酸性pH下被選擇性抑制，而另一些基因（如Ifnb1, Adm）則在酸性條件下被增強激活，血管活性介質Edn1（血管收縮因子）與Adm（血管舒張因子）的相反調控模式，提示巨噬細胞可能根據微環境酸化程度協調血管反應，形成截然不同的炎癥反應“程序”。

通過轉錄組分析、染色質可及性及組蛋白修飾檢測，研究者發現這種選擇性調控并非源于經典的轉錄因子活性差異，而是由于酸性pH干擾了BRD4與其協同因子MED1所形成的轉錄凝聚體的組裝。進一步研究發現，BRD4的內在無序區（IDR）富含組氨酸（histidine），而該氨基酸在pH 6.5時易被質子化，從而改變其電荷狀態并破壞BRD4的液-液相分離能力，最終解體其凝聚體結構。更重要的是，將組氨酸簇模塊化插入其他蛋白中，也能賦予其酸性響應能力，顯示出該機制的通用性。

BRD4轉錄凝聚體是pH感應器

鑒于BRD4在多種細胞類型中的廣泛表達和關鍵作用，作者調查了pH依賴性凝集是否是不同細胞類型和物種中的普遍現象。作者觀察到，小鼠和人類原代巨噬細胞，以及間質和上皮細胞系，均表現出BRD4凝集的pH依賴性調節（下圖I）。特別地，來自外周血單核細胞的人巨噬細胞中的BRD4和MED1顯示出極強的pH依賴性（下圖J和K）。值得注意的是，不同細胞類型可能對細胞外pH的敏感性不同，并在酸性環境下in vivo表現出細胞類型依賴性響應。此外，作者發現其他類型的核凝集物，如RNA顆粒和應激顆粒，對本研究中考察的pH條件不敏感（下圖L）。因此，BRD4凝集物的pH感知建立了整合細胞外和細胞內環境以調節炎癥反應及更廣泛過程的特定機制。

總之。該研究系統探索了巨噬細胞是否通過感知組織酸化來調控炎癥反應。研究團隊揭示了酸性 pH 以基因特異性的方式重塑了巨噬細胞的炎癥反應。他們發現，哺乳動物的轉錄因子 BRD4 是一種細胞內 pH 傳感器。酸性 pH 通過富含組氨酸的內在無序區破壞了含 BRD4 和 MED1 的轉錄凝聚體。至關重要的是，巨噬細胞內 pH 的降低對于在體外和體內的調控轉錄凝聚體而言是必要且充分的，其作為負反饋機制來調控炎癥反應。其首次提出“轉錄凝聚體—pH感應—炎癥調控”的完整調控環路，闡明了細胞如何根據微環境狀態調整炎癥反應的質量和幅度。其發現為慢性炎癥、自身免疫性疾病、癌癥等酸性微環境相關疾病提供了潛在靶點。

該研究的核心發現：

1.酸性 pH 調控巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應；

2.pH 通過染色質重塑和轉錄回路控制炎癥程序；

3.細胞內 pH 通過富含組氨酸的內在無序區（IDR）調控 BRD4 轉錄凝聚體；

4.炎癥會降低細胞內 pH，并破壞 BRD4 凝聚體作為反饋機制。

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原始文獻

Wu, Zhongyang et al. Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates. Cell,  July 17, 2025. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00735-4