2025年6月18日，德國波恩大學 Elvira Mass 教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease”的研究性論文。該研究證實卵黃囊來源的肝巨噬細胞（Kupffer cells, KCs）是將母體代謝應激傳遞給子代肝臟病理的關鍵細胞介質。作者通過母體高脂飲食（HFD）誘導的小鼠肥胖模型發現，母體肥胖通過HIF1α激活誘導胎兒KCs發生持續性代謝重編程，導致獨立于出生后飲食的成年期脂肪肝（FLD）。
健康與疾病的發育起源（DOHaD），認為除了成人期的生活方式和基因遺傳之外，生命早期的環境因素，包括營養也會影響某些成人非傳染性疾病的發生風險。認為除了遺傳和環境因素，如果生命在發育過程的早期經歷不利因素，將會增加其成年后罹患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的幾率，這種影響甚至會持續好幾代人。例如，一個肥胖的母親所生的孩子，即使其出生后遵循健康飲食，仍面臨更高的代謝紊亂風險（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。在過去幾十年中，肥胖和糖尿病患病率迅速增長，其速度之快顯然不可能以基因改變解釋。這一現象促使研究者更深入研究環境因素對肥胖和糖尿病的影響。 諸多理論之中，DOHaD更可合理解釋肥胖和糖尿病的加速流行。然而，這背后的具體原因，目前還不清楚。
肝臟組織駐留巨噬細胞（tissue-resident macrophages），庫普弗細胞（Kupffer cell，KC），是源自卵黃囊（胚胎發育早期的結構）的長壽細胞，其在胚胎發育早期就定植于肝臟，在肝臟中定植后，KC 迅速獲得組織特異性的轉錄特征，隨著肝臟的發育而成熟，并適應其功能。在整個發育過程和成年期，KC 執行著對肝臟和機體穩態至關重要的獨特核心功能，包括支持胎兒紅細胞生成、出生后的紅細胞再循環以及肝臟代謝等。胎兒肝臟中的庫普弗細胞（KC）很早就接觸到來自胎盤的母體血液成分。母體的環境因素，尤其是飲食，是否會影響 KC 的發育和功能，從而導致肝臟疾病，目前尚不清楚。
重大發現源于研究人員巧妙而嚴謹的動物實驗設計，他們首先將雌性小鼠分為兩組：一組飼喂標準飲食（control diet, CD），保持苗條身材；另一組則飼喂長達8周的高脂飲食（high-fat diet, HFD），誘導其進入肥胖和胰島素抵抗的狀態，這模擬了人類孕期肥胖的狀況。接下來是關鍵一步。這些“苗條媽媽”和“肥胖媽媽”生產后，它們的新生幼崽被進行了交叉撫養（cross-fostering）。這意味著，一些“肥胖媽媽”的孩子被送給了“苗條媽媽”哺乳，而一些“苗條媽媽”的孩子則交由“肥胖媽媽”喂養。斷奶后，這些小鼠又被分為兩組，分別接受標準飲食或高脂飲食。通過如此復雜的排列組合，研究人員得以精確區分孕期（gestation）、哺乳期（lactation）和成年期飲食（post-weaning diet）這三個因素的獨立影響。
當這些小鼠長到11周大時，第一個令人意外的發現出現了。研究數據顯示，決定小鼠成年后是否肥胖的，幾乎完全是它們斷奶后的自身飲食。無論它們的親生母親或養母是胖是瘦，只要成年后吃標準飲食，它們的體重和體脂含量就與那些一直生活在健康環境中的小鼠沒有顯著差異。這似乎在暗示：自己的身材自己做主。當研究人員利用油紅O（Oil-Red-O, ORO）染色來觀察肝臟組織中的脂肪含量。在顯微鏡下，脂肪會被染成鮮艷的紅色液滴。結果令人震驚：那些母親在孕期肥胖、但自身從出生到成年一直吃健康飲食的小鼠（研究中代號為HFDMCD,CD），雖然體重正常，但它們的肝臟切片上卻布滿了密密麻麻的紅色脂肪滴，呈現出典型的脂肪肝病癥。相比之下，那些母親和自身都保持健康飲食的小鼠（CDMCD,CD），肝臟則著色很少。
母親肥胖導致后代出現成年期脂肪肝（FLD）
妊娠期母體HFD暴露（未引發全身炎癥）足以使斷奶后正常飲食的子代發生FLD。脂質組學分析顯示母體肥胖誘導與斷奶后HFD誘導的FLD具有不同的肝臟脂質積累模式，前者主要表現為飽和甘油三酯和膽固醇酯的優先積聚。單細胞轉錄組學鑒定出母體肥胖子代中兩個新的KC亞群：一個表現MHC II類分子上調，另一個表現Pparg等代謝應答基因激活。這些被編程的KCs在成年后仍保持卵黃囊來源，與飲食誘導FLD模型中通常被單核細胞替代的KCs形成鮮明對比。研究人員發現，來自肥胖母親后代的庫普弗細胞，其內部發生了劇烈的代謝重編程（metabolic reprogramming）。正常情況下，細胞通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）高效地產生能量。然而，這些被“編程”過的庫普弗細胞，其氧化磷酸化相關的基因（如Ndufs3, Cox4i1等）活性被顯著下調。與此同時，一條相對低效但快速的能量生成途徑——糖酵解（glycolysis）——相關的基因（如Pkm, Ldha等）卻被激活了。這種從氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉變，通常與細胞的炎癥激活狀態有關。
研究人員設計了一套雙重命運追蹤（double fate mapper）小鼠模型和體外共培養實驗（co-culture）實驗。以及利用白喉毒素誘導的庫普弗細胞（Kupffer cell，KC）清除的Clec4f-DTR小鼠，證明了：被母體肥胖所編程的庫普弗細胞，是導致后代脂肪肝的直接原因。它們不是疾病的果，而是這一切的因。
機制上研究人員揭示了KC編程與HIF1α依賴性代謝轉換的關聯。肥胖母體所產子代的新生KCs表現出HIF1α核轉位及靶基因（Hif3a、S100a8/9）上調。髓系細胞特異性HIF1α敲除（LysMCre;Hif1af/f）阻斷了母體肥胖誘導的KC從氧化磷酸化向糖酵解的代謝轉換，表現為SDHA表達恢復和糖酵解通路激活減弱。當子代維持正常飲食時，這種遺傳干預可完全挽救FLD表型，證實了HIF1α在發育編程中的關鍵作用。
多組學分析表明被編程KCs通過旁分泌信號促進肝細胞脂質積累。共培養實驗顯示，與對照KCs相比，母體肥胖子代來源的KCs誘導肝細胞形成更多脂滴。蛋白質組和轉錄組分析確定載脂蛋白（APOE、APOA1）和凝血因子是編程KCs分泌的關鍵HIF1α依賴性介質。外源性APOE處理可重現肝細胞脂質積累效應，而KC特異性HIF1α敲除使載脂蛋白表達水平正常化。
總之，該研究從根本上推進了我們對巨噬細胞在發育編程中作用的認識。HIF1α作為將母體代謝應激轉化為持續性KC功能障礙的分子開關的鑒定，提供了潛在的干預靶點。該研究確立了KCs作為代際信使的角色，通過穩定的表觀遺傳和代謝變化編碼母體營養史，為DOHaD的細胞基礎提供了新視角。從臨床角度看，結果提示出生后早期存在通過靶向巨噬細胞預防肥胖相關FLD的關鍵時間窗。
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原始文獻
Huang, H., Balzer, N.R., Seep, L. et al. Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09190-w.
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