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2025年7月10日，復(fù)旦大學(xué)彭勃、上海交通大學(xué)曹立、復(fù)旦大學(xué)饒艷霞作為通訊作者（鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽(yáng)霈共同第一作者），在國(guó)際知名期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans的論文。該研究開發(fā)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法，通過替換中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病基因突變小膠質(zhì)細(xì)胞，成功阻斷了CSF1R相關(guān)腦白質(zhì)?。ˋLSP）在動(dòng)物模型和人類患者中的病程進(jìn)展。并首次在人類 ALSP 患者中系統(tǒng)性驗(yàn)證了小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的臨床可行性與長(zhǎng)期療效，患者在治療后長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月的隨訪期間，疾病進(jìn)展停止，運(yùn)動(dòng)功能得以保留，且認(rèn)知能力保持穩(wěn)定。此外，團(tuán)隊(duì)基于全球ALSP患者的突變譜，首次建立了兩種攜帶CSF1R熱點(diǎn)突變的小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），全面復(fù)現(xiàn)了ALSP的病理學(xué)和行為學(xué)特征，為ALSP疾病的研究提供了可靠的動(dòng)物疾病模型。

成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）是一種由CSF1R基因突變引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的遺傳性白質(zhì)腦病?；颊咄ǔＴ诔赡旰蟀l(fā)病，病情進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少、腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘、軸突腫脹、軸索球樣變、腦鈣化、認(rèn)知障礙和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)能力退化，最終導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能喪失。ALSP發(fā)病機(jī)制以小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常為核心，但長(zhǎng)期以來(lái)，研究所依賴的動(dòng)物疾病模型未能真實(shí)再現(xiàn)其關(guān)鍵病理特征。例如，CSF1R雜合缺失模型CSF1RWT/KO不僅不能表現(xiàn)出腦白質(zhì)病變，反而出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量升高，且無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)障礙或腦鈣化；而另一類CSF1RΔFIRE/ΔFIRE小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞完全缺失，不僅不能反映病理性小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)的作用，更與ALSP患者“小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少但未消失”的臨床病理明顯不符。因此，當(dāng)前廣泛使用的CSF1RWT/KO模型和CSF1RΔFIRE/ΔFIRE模型均無(wú)法滿足機(jī)制研究與療效驗(yàn)證的需求，嚴(yán)重制約了有效治療策略的開發(fā)。

2020年，復(fù)旦大學(xué)彭勃教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》全球首次提出并實(shí)現(xiàn)“以小膠質(zhì)細(xì)胞替換為核心的中樞治療策略”，系統(tǒng)開發(fā)了三種替換路徑：基于骨髓供體的Mr BMT、基于外周血供體的Mr PB，以及局部定點(diǎn)移植的Mr MT，并將詳細(xì)的操作方案向全領(lǐng)域公開。這一系列策略突破了傳統(tǒng)骨髓細(xì)胞移植無(wú)法替換腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的瓶頸，構(gòu)建了首個(gè)可操作、機(jī)制清晰的小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)體系。進(jìn)一步通過該策略，提出了MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）概念，用于開展神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新型細(xì)胞療法。

在本研究中，團(tuán)隊(duì)以新建立的I792T和E631K小鼠疾病模型實(shí)施Mr BMT干預(yù)，先給ALSP模型小鼠（I792T）喂食一種名為PLX5622的藥物以清除原有的小膠質(zhì)細(xì)胞。接著，使用化療藥物白消安（busulfan）抑制其骨髓功能。最后，從攜帶綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的健康小鼠體內(nèi)提取骨髓細(xì)胞，通過靜脈注射移植到ALSP小鼠體內(nèi)。這些健康的骨髓細(xì)胞將進(jìn)入大腦，發(fā)育成新的、健康的小膠質(zhì)細(xì)胞。以CSF1R正常供體細(xì)胞（上午藍(lán)色點(diǎn)）成功替換了超過90%的腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞（上圖紅色點(diǎn)），并觀察到髓鞘修復(fù)、軸突保護(hù)、神經(jīng)電傳導(dǎo)增強(qiáng)以及運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知能力恢復(fù)等一系列治療效應(yīng)。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示替換細(xì)胞降低了小膠質(zhì)細(xì)胞異常的過度激活狀態(tài)（磷酸化水平異常增高），恢復(fù)了少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocytes）的正常功能。通過頭部保護(hù)性照射（head-shielded irradiation）和CCR2 基因敲除小鼠，證實(shí)了通過替換大腦中攜帶CSF1R基因突變的病理小膠質(zhì)細(xì)胞，并非外周巨噬細(xì)胞，并代之以基因正常的健康小膠質(zhì)細(xì)胞，是中止ALSP疾病進(jìn)展的關(guān)鍵所在。

介紹：

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS） 中的重要免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致各種 CNS 疾病。CSF1R 主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)它們的存活和功能至關(guān)重要。雙等位基因 CSF1R 突變導(dǎo)致先天性小膠質(zhì)細(xì)胞缺失，在人類和小鼠中均具有圍產(chǎn)期致命性，而單等位基因突變導(dǎo)致 CSF1R 相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞病 （CAMP），這是一種主要形式的成人發(fā)病白質(zhì)腦病，伴有軸突球狀體和色素性膠質(zhì)細(xì)胞 （ALSP）。ALSP 是一種致命的疾病，目前沒有治愈性治療方法。

原理：

由于小膠質(zhì)細(xì)胞特異性 CSF1R 的致病突變是 ALSP 的原因，因此我們推斷用野生型 （WT） 小膠質(zhì)細(xì)胞替換 CSF1R 缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞將阻止疾病進(jìn)展。我們之前開發(fā)了有效的小膠質(zhì)細(xì)胞替代策略，目前統(tǒng)稱為用于替代治療和增強(qiáng)的小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)策略 （MISTER），此后為該領(lǐng)域的后續(xù)研究提供了信息并啟發(fā)了該策略。因此，我們假設(shè)了它對(duì) ALSP 的治療潛力。

結(jié)果：

以前使用的小鼠模型（例如，CSF1RWT/KO 和 CSF1RΔFIRE/ΔFIRE;KO，淘汰賽;FIRE，fms-in含子調(diào)控元件）未能充分概括關(guān)鍵的 ALSP 表型，突出了對(duì)更好模型和治療方法的需求。為此，我們?yōu)?ALSP 生成了正版鼠標(biāo)模型（CSF1RWT/I792T 和 CSF1RWT/E631K;I， 伊爾;T， Thr;E， 格魯;K， Lys） 的 Ly） 的 S Ly） 的 S Ly） 的 Zo S S 的 S新生成的小鼠模型忠實(shí)地概括了人類 ALSP 的關(guān)鍵特征，包括小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、腦鈣化、髓鞘病理學(xué)、軸突腫脹、軸突球狀體、運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知能力下降。接下來(lái)，我們使用骨髓移植 （Mr BMT） 的小膠質(zhì)細(xì)胞替代 ALSP 小鼠的突變小膠質(zhì)細(xì)胞，這是 MISTER 方法之一。小膠質(zhì)細(xì)胞替代糾正了致病性 Csf1r 突變，大大停止了腦病理，挽救了神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并改善了 ALSP 小鼠的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，Mr BMT 細(xì)胞重塑異常的 CSF1R 信號(hào)通路，將少突膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)到更正常的表型。值得注意的是，我們證明 Mr BMT 的治療益處特別源于糾正小膠質(zhì)細(xì)胞中的致病性 Csf1r 突變，而不是僅來(lái)自外周巨噬細(xì)胞替代或小膠質(zhì)細(xì)胞再繁殖。此外，趨化因子受體 CCR2 被確定為成功替代小膠質(zhì)細(xì)胞所必需的。

盡管單獨(dú)的骨髓移植 （tBMT） 通常無(wú)法在健康大腦中實(shí)現(xiàn)有效的小膠質(zhì)細(xì)胞替代，但固有的 CSF1R 缺陷為受者的常駐小膠質(zhì)細(xì)胞造成了競(jìng)爭(zhēng)劣勢(shì)，使 tBMT 能夠在我們的 ALSP 小鼠模型中實(shí)現(xiàn)有效的替代，并賦予與 BMT 先生相當(dāng)?shù)闹委熞嫣帯?/p>

為了驗(yàn)證臨床相關(guān)性，我們對(duì) 8 名 ALSP 患者進(jìn)行了基于 tBMT 的治療。通過使用 18F-FDG 的無(wú)創(chuàng) PET 成像，我們證明了大腦中的葡萄糖代謝增加。值得注意的是，MRI 和臨床評(píng)估表明，在 24 個(gè)月的隨訪期間，疾病進(jìn)展停止，運(yùn)動(dòng)功能保留，認(rèn)知能力穩(wěn)定。這項(xiàng)研究還為先前的臨床病例提供了機(jī)制解釋，其中一名 ALSP 患者最初被誤診為成人異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，在 tBMT 后表現(xiàn)出長(zhǎng)期穩(wěn)定。

結(jié)論：

我們的研究結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞替代可有效糾正 ASLP 小鼠和人類的致病性 CSF1R 突變，阻止疾病進(jìn)展并改善神經(jīng)功能。這些結(jié)果提供了令人信服的臨床前和臨床證據(jù)，支持小膠質(zhì)細(xì)胞替代 （MISTER） 作為一種新開發(fā)的治療策略，不僅適用于 ALSP，而且可能適用于其他伴有小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的 CNS 疾病。

這項(xiàng)發(fā)表于《science》的研究，毋庸置疑，是神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。它不僅僅是為ALSP這一種罕見病帶來(lái)了首個(gè)有效的治療策略，其意義更為深遠(yuǎn)。最后，這項(xiàng)研究本身也是一個(gè)從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化（From bench to bed）無(wú)縫銜接的完美范例。它始于對(duì)疾病機(jī)制的深刻洞察，通過構(gòu)建精準(zhǔn)的動(dòng)物模型進(jìn)行原理驗(yàn)證，最終巧妙地利用疾病自身的弱點(diǎn)，將一種成熟的臨床技術(shù)（tBMT），成功地應(yīng)用于新的適應(yīng)癥。

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原始文獻(xiàn)：

Jingying Wu et al., Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science 389,eadr1015(2025). DOI:10.1126/science.adr1015