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2024年10月23日，美國格拉斯頓學院Michael Alexanian及其團隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“  Chromatin Remodeling Drives Immune Cell–Fibroblast Communication in Heart Failure”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在浸潤的Cx3cr1+巨噬細胞中，條件刪除轉(zhuǎn)錄共激活因子Brd4可改善小鼠心力衰竭，并顯著降低成纖維細胞的激活。在Cx3cr1+細胞中單細胞染色質(zhì)可及性和BRD4占用分析發(fā)現(xiàn)了的IL-1β附近的一個大增強子，以及一系列基于crispr的缺失揭示了控制IL-1β表達的精確的應力依賴性調(diào)節(jié)元件。分泌的IL-1β激活了轉(zhuǎn)錄因子MEOX1附近的成纖維細胞依賴性(也稱為p65)增強子，導致人類心臟成纖維細胞的纖維化反應。在體內(nèi)，抗體介導的IL-1β中和可改善心力衰竭患者的心功能和組織纖維化。在Cx3cr1+細胞中，系統(tǒng)性IL-1β抑制或靶向IL-1β缺失可阻止應激誘導的Meox1表達和成纖維細胞激活。通過IL-1β闡明特定免疫細胞亞群和成纖維細胞之間brd4依賴的串導，揭示了炎癥如何驅(qū)動促纖維化細胞狀態(tài)，并支持在心臟病和其他以組織重塑為特征的慢性炎癥疾病中調(diào)節(jié)這一過程的策略。

科學家們早就知道，炎癥和纖維化會在病變器官和正常衰老過程中同時發(fā)生，心臟、肝臟、腎臟和肺臟的纖維化會導致器官不健康的變厚和硬化，從而妨礙其正常功能的發(fā)揮并引起器官衰竭；然而炎癥所發(fā)揮的確切作用，以及其是如何直接引起纖維化的，目前研究人員并不是非常清楚。這項最新研究中，研究人員利用小鼠來追蹤除了成纖維細胞外，免疫細胞是如何在心臟病中發(fā)生改變，隨后他們利用名為BET抑制劑的藥物來處理小鼠，此前研究人員發(fā)現(xiàn)這種藥物能預防動物機體的纖維化，但卻對其它組織會產(chǎn)生很多副作用，研究人員旨在解析心臟病被治療時細胞會發(fā)生什么變化，并利用相關研究結果開發(fā)適用于人類的更多靶向性療法。

作者利用單細胞RNA測序技術，探討了壓力過載誘導的心力衰竭過程中，不同心臟細胞類型的轉(zhuǎn)錄動態(tài)變化，以及BET受體抑制劑JQ1的保護作用。纖維細胞和髓樣細胞表現(xiàn)出最強的轉(zhuǎn)錄響應，與心功能變化高度相關。髓樣細胞中存在一個亞群，表達細胞因子、趨化因子等促炎基因，并且這些基因在心力衰竭時上調(diào)，JQ1處理后下調(diào)。細胞亞群分析發(fā)現(xiàn)，JQ1抑制了來源于循環(huán)的單核細胞衍生的巨噬細胞，而對組織固有性巨噬細胞無影響。JQ1處理可下調(diào)髓樣細胞中與炎癥調(diào)節(jié)相關的基因，如細胞因子和趨化因子的生成及巨噬細胞激活等。總之，該研究從單細胞水平揭示心力衰竭發(fā)生過程中不同心臟細群的轉(zhuǎn)錄動態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)BET抑制劑JQ1通過調(diào)控促炎性髓樣細胞亞群發(fā)揮心臟保護作用

巨噬細胞是一種在誘發(fā)炎癥方面扮演著中樞性角色的關鍵免疫細胞。早在2021年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在成纖維細胞中，開啟名為MEOX1的基因就能通過激活細胞來誘發(fā)纖維化發(fā)生，然而，科研人員并不知道成纖維細胞是如何感知心臟中的壓力從而被激活的。這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當心臟處于疾病狀態(tài)時，調(diào)節(jié)性基因Brd4就會在巨噬細胞中被開啟，從而就會促使免疫細胞產(chǎn)生信號分子IL-1β，當其與鄰近成纖維細胞發(fā)生相互作用時，IL-1β蛋白就會激活成纖維細胞中的“主開關”MEOX1，如今研究人員已經(jīng)將其與纖維化過程聯(lián)系了起來。研究者Padmanabhan說道，我們能夠準確闡明巨噬細胞中炎性發(fā)生的位置以及其是如何影響纖維化過程的，理解整個事件鏈或能幫助我們從多個角度更早地干預這一過程并尋找更好地方法來預防患者機體纖維化的發(fā)生。實際上，研究人員通過對小鼠進行研究后發(fā)現(xiàn)，阻斷包括Brd4和IL-1β的巨噬細胞纖維化通路中的不同步驟或能幫助減緩患心臟病動物機體的心臟纖維化發(fā)生。

此外，由于IL-1β在驅(qū)動全身炎癥發(fā)生中還扮演著其它角色，如今研究人員已經(jīng)開發(fā)出了能阻斷多種疾病中IL-1β活性的藥物，包括癌癥、類風濕性關節(jié)炎和糖尿病等，但要確定是否這些藥物會影響心臟或其它器官中的纖維化，或許還需要后期研究人員進行其它的研究。最后研究者表示，如今我們知道了所參與的信號通路，這或許就能幫助我們開發(fā)出靶向性藥物來阻斷纖維化發(fā)生，同時還能阻斷免疫系統(tǒng)的積極性效應，比如抵御感染等。

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原始文獻

Alexanian, M., Padmanabhan, A., Nishino, T. et al. Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08085-6