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2024年9月11日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院王迪教授、池哲勖研究員團(tuán)隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“ Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair ”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組織損傷時，會激活巨噬細(xì)胞進(jìn)入一種“超活化”狀態(tài)，在細(xì)胞膜上形成Gasdermin D（GSDMD）蛋白孔洞作為通道釋放特定脂質(zhì)分子——11,12-環(huán)氧二十碳三烯酸（11,12-EET）來促進(jìn)組織損傷修復(fù)。揭示了巨噬細(xì)胞和肌肉干細(xì)胞（MuSC）之間由Gasdermin D（GSDMD）指導(dǎo)的代謝物串?dāng)_機(jī)制，為損傷或衰老組織的再生提供了治療新見解。

早期再生微環(huán)境的建立對于組織再生至關(guān)重要。Gasdermin D（GSDMD）依賴的細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）在遭受多種損傷時會釋放炎癥細(xì)胞因子。在這項新的研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的GSDMD缺乏會延緩組織恢復(fù)，對局部炎癥微環(huán)境或裂解性細(xì)胞焦亡過程影響不大。超活化巨噬細(xì)胞（Hyperactivated Macrophage）的代謝產(chǎn)物分泌組分析揭示了GSDMD的非經(jīng)典代謝分泌功能。

巨噬細(xì)胞是一種分布廣泛，參與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。GSDMD作為巨噬細(xì)胞上介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，在抵御病原體入侵和炎癥性疾病中發(fā)揮重要功能。以往的研究認(rèn)為，機(jī)體遇到危險時會促使GSDMD活化,在細(xì)胞膜上打孔形成孔道并引發(fā)細(xì)胞焦亡。但是，課題組在實驗中發(fā)現(xiàn)，在組織損傷修復(fù)過程中，巨噬細(xì)胞上形成的孔道并不都會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此時的巨噬細(xì)胞仍然保留特定功能并處于一種“超活化”狀態(tài)。那么“超活化”狀態(tài)的巨噬細(xì)胞是如何影響組織損傷修復(fù)的呢？該課題組猜想，巨噬細(xì)胞這種狀態(tài)是否會通過GSDMD孔道主動分泌生物活性代謝物等效應(yīng)因子，來影響鄰近細(xì)胞或參與塑造其所處的組織微環(huán)境呢？通過對體外“超活化”巨噬細(xì)胞上清液和體內(nèi)肌肉間質(zhì)液進(jìn)行代謝組學(xué)分析，多種篩選策略的結(jié)果都指向了同一種脂質(zhì)代謝物——11,12-EET，它在GSDMD激活后主動釋放到損傷組織的微環(huán)境中。

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)11,12-環(huán)氧二碳三烯酸(11,12-EET)是一種生物活性的促愈合的氧脂素，由過度活躍的巨噬細(xì)胞以GSDMD依賴的方式分泌。事實上，11,12-EET通過直接補(bǔ)充或刪除其水解酶Ephx2積累加速了肌肉再生。Ephx2水平在衰老肌肉中積累。連續(xù)11,12-EET治療可使衰老肌肉恢復(fù)活力。在機(jī)制上，11,12-EET通過調(diào)節(jié)FGF液-液相分離來放大FGF-FGFR信號，從而促進(jìn)肌肉干細(xì)胞(MuSCs)的激活和增殖。這些數(shù)據(jù)描述了巨噬細(xì)胞和MuSCs之間GSDMD引導(dǎo)的代謝物串?dāng)_控制修復(fù)過程，這為損傷或衰老組織的再生提供了新的治療見解。

該研究發(fā)現(xiàn)11,12-EET是一種具有代表性的生物活性脂質(zhì)，在損傷后早期由過度激活的巨噬細(xì)胞分泌，它作為組織信使促進(jìn)MuSC肌肉生成。此外，再生過程中肌肉內(nèi)代謝物的不同分泌組模式，再次表明代謝相互作用是組織再生過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。系統(tǒng)分析這些代謝物及其在再生中的功能有助于描述促進(jìn)傷口愈合的新細(xì)胞-細(xì)胞串?dāng)_。再生能力的急劇喪失通常伴隨著衰老。衰老肌肉中EPHX2的積累導(dǎo)致其11,12-EET的水平減少。該研究表明，失調(diào)的肌內(nèi)代謝物景觀是導(dǎo)致衰老相關(guān)修復(fù)缺陷的眾多因素之一，這突出了免疫-MuSC代謝物串?dāng)_在調(diào)節(jié)肌肉再生中的多效性有益作用，為改善干細(xì)胞治療的臨床結(jié)果提供了治療見解。

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原始文獻(xiàn)

Chi, Z., Chen, S., Yang, D. et al.  Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature (2024). https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7