2024年9月4日，英國劍橋大學Ziad Mallat教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“ Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis”的研究性論文。該研究為動脈粥樣硬化背景下脂質代謝和免疫系統(tǒng)之間的復雜相互作用提供了有價值的見解。該研究強調了組織巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊進展中的關鍵作用，特別關注早期和間歇性暴露于高膽固醇飲食的影響，揭示了間歇性高血脂對心血管健康的影響。

劍橋大學的研究團隊設計了一種新的飲食誘導動脈粥樣硬化實驗方案，通過給小鼠間歇性喂食高脂飲食（iWD）與持續(xù)喂食高脂飲食（cWD）進行對比，以探究血脂波動對動脈粥樣硬化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩組小鼠的膽固醇總暴露量相同，但間歇性高脂飲食的小鼠動脈粥樣硬化斑塊的大小卻遠遠大于持續(xù)高脂飲食的小鼠。此外，這些斑塊中含有更多的凋亡碎片和更大的壞死核心。

研究者們進一步通過RNA測序技術分析了兩組小鼠的巨噬細胞基因表達情況，結果發(fā)現(xiàn)，間歇性高脂飲食的小鼠巨噬細胞中存在自噬通路缺陷，這可能解釋了為何它們的斑塊中凋亡碎片增多的現(xiàn)象。特別是，一種名為LYVE1⁺的巨噬細胞在間歇性高脂飲食刺激下，其自噬、胞葬相關基因以及與人類動脈粥樣硬化相關的許多基因表達發(fā)生了改變，使其轉向促動脈粥樣硬化表型。

研究人員深入研究了早期間歇性高脂血癥對駐留樣巨噬細胞的影響，發(fā)現(xiàn)這些細胞的數(shù)量和保護功能顯著降低。這些巨噬細胞中動脈粥樣硬化保護特性的喪失與單核細胞來源巨噬細胞的積聚增加有關，可能有助于加速動脈粥樣硬化。該研究還研究了LYVE1+巨噬細胞的具體作用。已知這些細胞存在于健康動脈的外膜中，是動脈粥樣硬化病變中TLF巨噬細胞等內膜駐留的一部分。這些巨噬細胞的缺失導致動脈粥樣硬化斑塊大小的增加，強調了它們在疾病過程中的保護作用。

此外，該研究探討了巨噬細胞中NRP1缺失的影響，揭示了表達NRP1的巨噬細胞在動脈粥樣硬化中起著保護作用。NRP1的缺失導致巨噬細胞表型的改變，影響了與肌動蛋白絲組織、細胞骨架組織、細胞粘附和凋亡相關的生物途徑。該研究的發(fā)現(xiàn)不僅限于動脈粥樣硬化的機制方面，還涉及早期脂質暴露的臨床意義。來自青年芬蘭人心血管風險研究（YFS）的數(shù)據(jù)表明，生命早期接觸膽固醇是成年中期動脈粥樣硬化的一個重要決定因素，且與累積的終生接觸無關。

總之，研究全面闡述了早期間歇性高脂血癥對組織巨噬細胞的影響及其對動脈粥樣硬化加速的貢獻。研究結果強調了早期干預和持續(xù)控制脂質水平在預防和管理動脈粥樣硬化性心血管疾病中的重要性。

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原始文獻

Takaoka, M., Zhao, X., Lim, H.Y. et al. Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07993-x