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2024年8月12日，荷蘭癌癥研究所的 Leila Akkari 團(tuán)隊(duì)的研究人員，在國際知名期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“ Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy”的研究性論文。該研究使用單細(xì)胞和多組學(xué)分析研究了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，鑒定了一種腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群——脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophage，LLM），其通過吞噬來自神經(jīng)細(xì)胞的髓磷脂（myelin），將消化的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，促進(jìn)了間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高代謝需求，從而發(fā)揮促腫瘤作用。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，目前無法治愈，預(yù)后極差，并且在腫瘤亞型、微環(huán)境和免疫景觀方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特別依賴于與其腫瘤微環(huán)境(TME)的串?dāng)_來滿足其高能量需求。巨噬細(xì)胞在膠質(zhì)瘤的發(fā)生和治療反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這些細(xì)胞已被探索作為有效的治療靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的免疫細(xì)胞，并且具有個(gè)體發(fā)生多樣性，包括大腦常駐小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）和浸潤的單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（MDM）。雖然最近的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析報(bào)告了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群可以預(yù)測生存或顯示出改變的代謝特征，但支撐膠質(zhì)母細(xì)胞瘤TAM多樣性和功能的分子基礎(chǔ)仍然知之甚少。

該團(tuán)隊(duì)利用兩個(gè)能模擬人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤關(guān)鍵特征的小鼠模型來研究腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性，并驗(yàn)證治療前和放療后復(fù)發(fā)過程中是否發(fā)生亞型轉(zhuǎn)變【4】。結(jié)果顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞樣（AC）原發(fā)腫瘤在復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)向少突膠質(zhì)祖細(xì)胞樣（OPC）轉(zhuǎn)變，而OPC樣則在復(fù)發(fā)時(shí)向間充質(zhì)樣（MES）轉(zhuǎn)變，與此同時(shí)，TME中的巨噬細(xì)胞包括小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）和單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞（MDM）可各自劃分為4個(gè)子集，其動(dòng)態(tài)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤階段及亞型組成相關(guān)，比如MG3-GPNMB、MDM3-GPNMB子集在MES樣復(fù)發(fā)性腫瘤中顯著增加，而這類GPNMBhigh TAM表現(xiàn)出載脂巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophages, LLM）的特征（富含脂質(zhì)、脂質(zhì)受體CD36表達(dá)上調(diào)、炎癥通路相關(guān)基因下調(diào)、免疫抑制表型如PD-L1表達(dá)增加等）。

總之，該團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞和多組學(xué)分析研究了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，并鑒定了具有促腫瘤特性的代謝重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群——脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophage，LLM），這些巨噬細(xì)胞具有膽固醇積累，在表觀遺傳水平重塑，表現(xiàn)出免疫抑制特征，并在侵襲性間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型中富集。吞噬富含膽固醇的髓磷脂（myelin）碎片可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群獲得脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（LLM）表型。隨后，LLM以LXR/Abca1依賴的方式直接將髓磷脂來源的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，從而促進(jìn)了間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高代謝需求。該研究增強(qiáng)了我們對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展過程中免疫-代謝相互作用的深入了解，從而為揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中可靶向的代謝脆弱性奠定了框架。

原始文獻(xiàn)

Kloosterman, Daan J. et al., Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00824-9