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2024年9月11日，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院王迪教授、池哲勖研究員團隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發表了題為“ Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair ”的研究性論文。該研究發現，當組織損傷時，會激活巨噬細胞進入一種“超活化”狀態，在細胞膜上形成Gasdermin D（GSDMD）蛋白孔洞作為通道釋放特定脂質分子——11,12-環氧二十碳三烯酸（11,12-EET）來促進組織損傷修復。揭示了巨噬細胞和肌肉干細胞（MuSC）之間由Gasdermin D（GSDMD）指導的代謝物串擾機制，為損傷或衰老組織的再生提供了治療新見解。

早期再生微環境的建立對于組織再生至關重要。Gasdermin D（GSDMD）依賴的細胞焦亡（Pyroptosis）在遭受多種損傷時會釋放炎癥細胞因子。在這項新的研究中，研究團隊發現，巨噬細胞的GSDMD缺乏會延緩組織恢復，對局部炎癥微環境或裂解性細胞焦亡過程影響不大。超活化巨噬細胞（Hyperactivated Macrophage）的代謝產物分泌組分析揭示了GSDMD的非經典代謝分泌功能。

巨噬細胞是一種分布廣泛，參與炎癥反應的關鍵免疫細胞。GSDMD作為巨噬細胞上介導炎癥反應的關鍵因子，在抵御病原體入侵和炎癥性疾病中發揮重要功能。以往的研究認為，機體遇到危險時會促使GSDMD活化,在細胞膜上打孔形成孔道并引發細胞焦亡。但是，課題組在實驗中發現，在組織損傷修復過程中，巨噬細胞上形成的孔道并不都會導致細胞死亡。此時的巨噬細胞仍然保留特定功能并處于一種“超活化”狀態。那么“超活化”狀態的巨噬細胞是如何影響組織損傷修復的呢？該課題組猜想，巨噬細胞這種狀態是否會通過GSDMD孔道主動分泌生物活性代謝物等效應因子，來影響鄰近細胞或參與塑造其所處的組織微環境呢？通過對體外“超活化”巨噬細胞上清液和體內肌肉間質液進行代謝組學分析，多種篩選策略的結果都指向了同一種脂質代謝物——11,12-EET，它在GSDMD激活后主動釋放到損傷組織的微環境中。

進一步發現11,12-環氧二碳三烯酸(11,12-EET)是一種生物活性的促愈合的氧脂素，由過度活躍的巨噬細胞以GSDMD依賴的方式分泌。事實上，11,12-EET通過直接補充或刪除其水解酶Ephx2積累加速了肌肉再生。Ephx2水平在衰老肌肉中積累。連續11,12-EET治療可使衰老肌肉恢復活力。在機制上，11,12-EET通過調節FGF液-液相分離來放大FGF-FGFR信號，從而促進肌肉干細胞(MuSCs)的激活和增殖。這些數據描述了巨噬細胞和MuSCs之間GSDMD引導的代謝物串擾控制修復過程，這為損傷或衰老組織的再生提供了新的治療見解。

該研究發現11,12-EET是一種具有代表性的生物活性脂質，在損傷后早期由過度激活的巨噬細胞分泌，它作為組織信使促進MuSC肌肉生成。此外，再生過程中肌肉內代謝物的不同分泌組模式，再次表明代謝相互作用是組織再生過程中的關鍵調節因子。系統分析這些代謝物及其在再生中的功能有助于描述促進傷口愈合的新細胞-細胞串擾。再生能力的急劇喪失通常伴隨著衰老。衰老肌肉中EPHX2的積累導致其11,12-EET的水平減少。該研究表明，失調的肌內代謝物景觀是導致衰老相關修復缺陷的眾多因素之一，這突出了免疫-MuSC代謝物串擾在調節肌肉再生中的多效性有益作用，為改善干細胞治療的臨床結果提供了治療見解。

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原始文獻

Chi, Z., Chen, S., Yang, D. et al.  Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature (2024). https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7