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2024年1月22日，北京大學未來技術學院邱義福教授團隊在Immunity（IF：32.4）上發表題為“Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging”的研究性論文。

細胞衰老是指細胞處于不可逆生長停滯狀態，導致細胞衰老的一個常見因素是DNA損傷的積累。隨著機體衰老，器官和組織中衰老細胞的數量增加，從而導致多種年齡相關疾病的發生。論文中，研究者報道了II型細胞因子信號通路缺乏加速衰老，相反，白細胞介素-4 (IL-4)-STAT6通路保護巨噬細胞免受衰老。在機制上，激活的STAT6通過同源重組通路促進DNA修復相關基因的表達。相反，STAT6缺乏誘導核DNA釋放到細胞質中，促進組織炎癥和機體衰老。重要的是，作者證明IL-4治療在一定程度上阻止了巨噬細胞的衰老，并改善了老年小鼠的健康壽命，與抗衰老治療相比較，當聯合使用時，還有進一步的疊加效應。總之，研究者的發現支持II型細胞因子信號保護巨噬細胞免受免疫衰老，因此具有改善健康衰老的治療潛力。

論文結論亮點：

1、IL-4信號的缺乏會加速機體衰老
2、Stat6的丟失誘導巨噬細胞衰老
3、IL-4-STAT6軸調控巨噬細胞DNA修復
4、IL-4治療改善老年小鼠的健康壽命

由于輻射可誘導組織衰老，造血干細胞可分化為多種細胞類型，作者特異性刪除巨噬細胞中的Stat6。與全身遺傳消融Stat6相似，Stat6巨噬細胞特異性刪除等小鼠的運動功能和工作記憶降低，骨密度降低。此外，在Stat6巨噬細胞特異性刪除小鼠中，p16Ink4a、p21Cip1和SASP的表達在脂肪和肝臟中都更高，p53信號更強，SA-b-gal活性升高。當作者用ClodronateLiposomes（荷蘭LIPOSOMA，CP-005-005）巨噬細胞清除劑來特異性的清除巨噬細胞時，作者發現由Stat6缺失誘導的衰老標志物和SASP的表達被消除，SA-b-gal活性的誘導和脂肪肥大被減弱。此外，巨噬細胞清除也恢復了Stat6敲除小鼠的運動功能障礙。總的來說，這些數據表明，在功能水平上，Stat6缺乏的巨噬細胞促進組織衰老和衰老相關的認知和生理功能障礙。

總之，作者研究了II型細胞因子信號通路的缺乏是如何導致小鼠組織損傷、生理功能受損和加速衰老的。作者發現，這種表型主要是由白細胞介素-4 (IL-4)-STAT6信號通路減少引起的，這一機制使巨噬細胞更容易衰老，從而降低了維持DNA修復蛋白的表達，特別是同源重組(HR)和范可尼貧血(FA)通路中的修復蛋白的表達能力。STAT6還被發現抑制視網膜母細胞瘤蛋白(pRB)和E2因子1 (E2F1)之間的相互作用，從而允許細胞分裂。重要的是，作者的數據支持了肝臟中IL-4分泌增加顯著改善了老年小鼠的身體健康和工作記憶，這表明促進IL-4分泌可能在延長健康壽命和治療各種老年相關疾病方面具有治療潛力。

原始文獻

1.   Zhao Zhou et al., Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging, Immunity. (2024),https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00026-8