2023年12月28日，巴黎內(nèi)克爾兒童醫(yī)院、 巴黎西岱大學、辛辛那提兒童醫(yī)學中心、麥吉爾大學等數(shù)十家研究結(jié)構(gòu)合作，在國際頂刊Cell（IF：64.5）發(fā)表了題為：Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease 的研究論文。

肺泡蛋白沉積癥（PAP） 是一種表面活性物質(zhì)積累和氣體交換受損的綜合征，可發(fā)生于各種遺傳性和獲得性疾病中。遺傳性PAP是由編碼表面活性物質(zhì)生成所需蛋白質(zhì)的基因突變引起的（例如SFTPB、SFTPC、ABCA3和NKX2-1基因），根據(jù)所涉及的基因和突變，它在出生時表現(xiàn)為呼吸衰竭（由于表面活性物質(zhì)缺乏）或在生命后期表現(xiàn)為肺纖維化，伴有不同程度的表面活性物質(zhì)積累（由于表面活性物質(zhì)功能障礙）。遺傳性PAP也可由其他基因突變引起，例如CSF2RA或CSF2RB、STAT5B，以及GATA2、ADA1、ADA2、IRF8和SLC7A7。

獲得性PAP是 由粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）中和自身抗體介導的最常見病因，占所有PAP患者的90%。肺泡巨噬細胞需要GM-CSF信號來清除表面活性物質(zhì)衍生的膽固醇，如果沒有它們，膽固醇會在細胞內(nèi)積累并被隔離到胞質(zhì)內(nèi)液滴中，導致巨噬細胞無法清除表面活性物質(zhì)或執(zhí)行免疫防御和其他功能。在沒有自身免疫性PAP的人中，GM-CSF自身抗體水平較低（<3μg/mL血清），但高水平（>5μg/mL血清）會導致PAP。自身免疫性PAP患者還可能由于吸入病原體而發(fā)展為嚴重的感染性疾病，還可能由于吸入有毒物質(zhì)（如二氧化硅、水泥或其他粉塵）或繼發(fā)于破壞肺泡巨噬細胞功能的基礎(chǔ)疾病（例如骨髓增生異常癥）。

兒童彌漫性肺疾病具有異質(zhì)性，通常病因和發(fā)病機制不明確，目前還沒有疾病特異性的診斷或治療方法，根據(jù)臨床、影像學和病理學表現(xiàn)進行分類，即發(fā)育、肺生長和肺泡化、表面活性物質(zhì)穩(wěn)態(tài)（即PAP）和免疫功能障礙。具有免疫功能障礙的疾病構(gòu)成了一個特殊的群體，即先天性免疫缺陷（IEI），并與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。

在這項研究中，研究團隊描述了一種由單核細胞趨化因子受體CCR2的常染色體隱性完全缺陷引起的進行性多囊肺病。

來自5個獨立家族的9名兒童患有肺泡蛋白沉積癥（PAP）、進行性多囊肺病和反復感染，包括卡介苗病。在這9名患者中，CCR2基因突變在6名患者中為純合突變，在3名患者中為雜合突變，均表現(xiàn)出CCR2蛋白的表達缺失和功能缺失，這導致消除了CCR2-CCL2刺激的單核細胞內(nèi)Ca 2+ 信號和遷移。 所 有患者血液中CCL-2水平高，這為篩查兒童不明原因的肺部疾病或分枝桿菌感染疾病提供了診斷檢測。 血液髓系和淋巴系亞群以及干擾素（IFN）-γ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）介導的免疫功能未受影響。

CCR2缺陷的單核細胞和肺泡巨噬細胞樣細胞具有正常的基因表達譜和功能。 相比之下，肺泡巨噬細胞數(shù)量僅為一半。 人類完全CCR2缺陷是PAP、多囊肺病和復發(fā)性感染的遺傳病因，由受損的CCL2依賴性單核細胞向肺和感染組織遷移引起。

原始文獻

1.   Neehus et al., Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease, Cell (2024),https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.036