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2023年11月1日，意大利圣拉斐爾特里松基因療法研究院 (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy in Italy) Renato Ostuni教授課題組在國(guó)際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表題為“IL-1β+macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer”的研究論文。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種致命的疾病，在治療上有很高的耐藥性。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在PDAC中起關(guān)鍵作用，但其多樣性阻止了治療性。文章指出，可以通過阻斷PGE2或IL-1β+活性進(jìn)行TAM重編程，抵消腫瘤內(nèi)外的炎癥，從而控制PDAC進(jìn)展。在胰腺癌的病程早期，一部分TAMs會(huì)在前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子（TNF）的共同作用下變成促癌幫兇，它們的特征就是表達(dá)白介素-1β（IL-1β+TAMs）。這些IL-1β+TAMs會(huì)與附近的胰腺癌細(xì)胞發(fā)生相互作用，使癌細(xì)胞發(fā)生炎性重編程，加劇胰腺癌內(nèi)外的促癌性炎癥，從而與癌癥進(jìn)展和患者預(yù)后不佳有關(guān)；而抑制PGE2-IL-1β調(diào)節(jié)軸在體外實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)了抑癌作用，有望成為胰腺癌治療新策略。

借助RNA測(cè)序技術(shù)，研究者們首先對(duì)胰腺癌樣本中“成分復(fù)雜”的TAMs作了細(xì)分，明確不同TAMs亞群可能涉及的生理和病理進(jìn)程，而IL-1β+TAMs就被認(rèn)定與炎癥應(yīng)答、白細(xì)胞募集和腫瘤新生血管形成有關(guān)，且與胰腺癌患者生存期較短有關(guān)。

在小鼠胰腺癌模型中，研究者們也找到了IL-1β+TAMs，它們主要來(lái)源于外周血中循環(huán)的單核細(xì)胞，在浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境后才進(jìn)一步改變，且表面有CD80、CD86等炎癥相關(guān)標(biāo)志物和PD-L1表達(dá)，初步提示它們參與了炎癥和免疫抑制過程。而使單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-1β+TAMs的就是PGE2和TNF：?jiǎn)为?dú)用TNF或IL-1β直接處理骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞，作用并不明顯，但同時(shí)注射PGE2和TNF就會(huì)把巨噬細(xì)胞質(zhì)變，讓它們淪為IL-1β+TAMs這種癌癥幫兇；以COX2抑制劑降低PGE2水平后，IL-1β+TAMs的促炎作用就明顯減弱，說明PGE2才是關(guān)鍵。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)了PGE2- IL-1β+通路，將其視為腫瘤炎癥進(jìn)展的“驅(qū)動(dòng)器”。炎癥重編程和T1RS表達(dá)是胰腺腫瘤發(fā)生的早期事件，并導(dǎo)致與疾病進(jìn)展和患者預(yù)后不良相關(guān)的持續(xù)轉(zhuǎn)錄變化。IL-1β+TAM和PDAC之間存在正反饋環(huán)路，因此可以通過阻斷PGE2或IL-1β+活性來(lái)打破該促癌環(huán)路，從而實(shí)現(xiàn)TAMs和胰腺癌細(xì)胞的重編程并拮抗腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的炎癥，從而抑制胰腺癌的炎癥和生長(zhǎng)，為重新調(diào)整免疫動(dòng)態(tài)提供了新的靶點(diǎn)和策略。為胰腺癌的預(yù)防和治療提供了新思路，促進(jìn)胰腺癌治療的研究進(jìn)展。

原始文獻(xiàn)

1.  Caronni, N., La Terza, F., Vittoria, F.M. et al. IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer. Nature 623, 415–422 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06685-2