近百年來，基于德國著名醫(yī)學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Otto Warburg在1922年的研究：癌細(xì)胞以非常高的速率消耗葡萄糖，無論是否有充足的氧氣，癌細(xì)胞糖酵解都很活躍。這是近百年來開發(fā)和完善的癌癥代謝經(jīng)典理論。而最近來自范德堡大學(xué)的一項(xiàng)最新研究則認(rèn)為，癌細(xì)胞本身并不是罪魁禍?zhǔn)祝@顛覆了癌癥代謝經(jīng)典模型。人們一直認(rèn)為癌細(xì)胞以非常高的速率消耗葡萄糖，而近期范德堡大學(xué)的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)：高速消耗葡萄糖的罪魁禍?zhǔn)撞⒎前┘?xì)胞本身，而是巨噬細(xì)胞。

然而最近來自范德堡大學(xué)的一項(xiàng)最新研究則認(rèn)為，高速消耗葡萄糖的罪魁禍?zhǔn)撞⒎前┘?xì)胞本身，而是腫瘤組織中的非癌細(xì)胞——主要是被稱為巨噬細(xì)胞（macrophages）的免疫細(xì)胞。并將研究成果發(fā)表在4月7日的《nature》期刊上，題為“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”，這顛覆了癌癥代謝的經(jīng)典模型。

Jeffrey Rathmell博士說：“在過去20年中，癌癥的代謝研究領(lǐng)域確實(shí)發(fā)生了爆炸式增長(zhǎng)，但是基于Otto Warburg在1922年發(fā)表的這一觀察結(jié)果，癌細(xì)胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖。我們現(xiàn)在知道腫瘤包括許多類型的細(xì)胞，令人驚訝的是，非癌細(xì)胞實(shí)際上是腫瘤中主要的葡萄糖消耗者。”

Warburg的觀察也是通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）進(jìn)行腫瘤成像的基礎(chǔ)，正電子發(fā)射斷層掃描使用葡萄糖的放射性示蹤劑（FDG）根據(jù)癌細(xì)胞的葡萄糖代謝來“照亮”癌細(xì)胞。但是FDG-PET并不總是能提供臨床醫(yī)生所期望的結(jié)果。

“多年來，我一直對(duì)為什么PET掃描'熱'或'不熱'感到好奇，因?yàn)楦鶕?jù)我對(duì)生物學(xué)的了解，我研究的腎癌類型應(yīng)該在PET上發(fā)亮，但通常不會(huì)，因此我們就哪些細(xì)胞正在使用葡萄糖進(jìn)行了很多討論：是癌細(xì)胞還是免疫細(xì)胞？它們?nèi)绾稳诤显谝黄穑俊?/p>

兩名醫(yī)學(xué)博士生：Bradley Reinfeld和Matthew Madden接受了回答這些問題的挑戰(zhàn)。從概念上講，他們的方法很簡(jiǎn)單：對(duì)患有腫瘤的小鼠使用PET示蹤劑，分離腫瘤，使用細(xì)胞表面標(biāo)記蛋白和流式細(xì)胞儀將腫瘤分為各種細(xì)胞類型，并測(cè)量細(xì)胞中的放射性。

研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，一種用于追蹤葡萄糖，一種用于營(yíng)養(yǎng)性谷氨酰胺，以及六種不同的腫瘤模型，包括結(jié)直腸癌，腎癌和乳腺癌。在每種情況下，他們發(fā)現(xiàn)髓樣免疫細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）具有最高的葡萄糖吸收率，其次是T細(xì)胞和癌細(xì)胞。相反，癌細(xì)胞具有最高的谷氨酰胺吸收。 

Madden說：“我們認(rèn)為這是一種普遍現(xiàn)象，涉及多種癌癥。”

研究人員證明，某些細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑而非限制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)驅(qū)動(dòng)了葡萄糖和谷氨酰胺攝取的差異。

該發(fā)現(xiàn)顛覆了腫瘤微環(huán)境中新陳代謝競(jìng)爭(zhēng)的普遍觀點(diǎn)。“一直以來，我們都認(rèn)為是癌細(xì)胞吞噬了所有葡萄糖，因此，免疫細(xì)胞無法獲取足夠的葡萄糖，也無法發(fā)揮作用。而我們的數(shù)據(jù)表明營(yíng)養(yǎng)素不是限制性的。相反，細(xì)胞被編程為消耗某些營(yíng)養(yǎng)素，并且在細(xì)胞之間分配營(yíng)養(yǎng)素：癌細(xì)胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫細(xì)胞吸收葡萄糖。”

Reinfeld說，知道腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞會(huì)使用不同的營(yíng)養(yǎng)素，“可能會(huì)特異地針對(duì)特定的細(xì)胞類型，用于新療法或?qū)θ说哪[瘤進(jìn)行成像。”

Kimryn Rathmell補(bǔ)充說：“我們現(xiàn)在能夠擁有更先進(jìn)的PET放射性示蹤劑。可以考慮考慮對(duì)患者進(jìn)行氟化谷氨酰胺或其他營(yíng)養(yǎng)探針的測(cè)試了。”

她說，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于解釋FDG-PET成像結(jié)果也很重要。“我們一直在訂購FDG-PET掃描，我們需要對(duì)這些提供的信息有一個(gè)很好的認(rèn)識(shí)。我們用它來判斷腫瘤反應(yīng)，但這可能是在告訴我們炎癥反應(yīng)而非腫瘤反應(yīng)。”

總之，Kimryn Rathmell研究團(tuán)隊(duì)揭示出不同于以前廣泛認(rèn)為的癌細(xì)胞高度消耗葡萄糖從而通過營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇免疫細(xì)胞功能障礙的經(jīng)典觀點(diǎn)，并且此前研究直接比較癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的體內(nèi)葡萄糖代謝尚未得到可靠定量分析。這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)已經(jīng)明確在腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞亞群對(duì)于葡萄糖和谷氨酰胺攝取消耗存在顯著差異。其中髓系細(xì)胞對(duì)于腫瘤內(nèi)的葡萄糖的消耗能力最高，而癌細(xì)胞對(duì)于谷氨酰胺的吸收則最高，這種獨(dú)特的營(yíng)養(yǎng)分配方式主要是通過mTORC1信號(hào)通路以及與葡萄糖和谷氨酰胺代謝相關(guān)的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)的。

參考文獻(xiàn)

Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment     http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1