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結(jié)核病（tuberculosis, TB）是由結(jié)核桿菌（mycobacterium tuberculosis）感染引起的疾病。結(jié)核病的標準療法是持續(xù)至少六個月的包括異煙肼（Isoniazid）、利福平（Rifampin）等的多抗生素聯(lián)合治療。近年來，耐多種藥物的結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）的出現(xiàn)為尋找新的抗結(jié)核機制及開發(fā)相應藥物提出了挑戰(zhàn)。2012年底由美國FDA加速批準上市的新藥貝達喹啉（bedaquiline）表現(xiàn)出了良好的抗菌活性和臨床療效。然而，對這種親脂性極強的藥物在結(jié)核菌感染細胞中的具體分布和作用機制仍未得到清除闡釋。

近日，來自英國和澳大利亞的研究人員開發(fā)了一種方法來可視化感染結(jié)核桿菌的人類巨噬細胞中的抗生素。他們發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物貝達奎林在宿主脂滴（lipid droplet, LD）中積累。脂滴似乎是一個抗生素蓄水池，可以在宿主消耗脂質(zhì)的過程中轉(zhuǎn)移到細菌。事實上，宿主脂滴含量的改變影響了貝達奎林對細胞內(nèi)桿菌的抗結(jié)核活性。研究結(jié)果在Science上發(fā)表，題為Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages。論文報道了利用光、電、離子聯(lián)用顯微鏡（correlated light, electron, and ion microscopy, CLEIM）對貝達喹啉在受結(jié)核菌感染的巨噬細胞中進行亞微米分辨率的亞細胞定位，揭示了脂滴作為儲存和轉(zhuǎn)移貝達喹啉的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)從而顯著增強藥效的角色。

脂滴是富集貝達喹啉最多的部位，正向?qū)嶒灒谓Y(jié)構(gòu)形成對貝達喹啉在細胞內(nèi)定位至結(jié)核桿菌起到正向促進作用。反向?qū)嶒灒瑢χ谓Y(jié)構(gòu)的破壞都顯著抑制了貝達喹啉的藥效，而促進脂滴產(chǎn)生則能很好地加強原有的藥效。

總之，該研究利用先進的光、電、離子聯(lián)合顯微鏡技術(shù)，詳細揭示了抗耐多藥結(jié)核關(guān)鍵藥物：貝達喹啉，高度富集于泡沫化的巨噬細胞中的脂滴內(nèi)，有效作用于結(jié)核桿菌。

參考資料：

Daniel J. Greenwood et al. Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages. Science.DOI： 10.1126/science.aat9689