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芬蘭圖爾庫大學的MaijaHollmén博士試圖通過針對先天免疫細胞的腫瘤支持功能來產生免疫攻擊的腫瘤，從而增強癌癥免疫療法。人們普遍認為癌癥與炎癥有關，這可能在改善癌癥免疫治療方面發揮關鍵作用。例如，已知慢性炎性疾病會增加癌癥的發病率，并且非甾體抗炎藥的使用降低了患癌癥的風險以及降低由某些癌癥引起的死亡率。另一方面，沒有潛在炎癥的腫瘤，遺傳事件如癌基因突變和染色體重排增加了炎癥介質的產生，這些介質為癌癥的發展建立了炎癥性腫瘤微環境。

 無論最初的腫瘤促進事件如何，癌癥相關炎癥的共同特征是單核吞噬細胞系的細胞的存在，其分化成對惡性進展具有不同作用的巨噬細胞的特化亞群。癌癥的進展取決于抗腫瘤免疫應答的質量和數量。在癌癥免疫監視期間，淋巴細胞不斷地通過血液，淋巴組織和淋巴管系統巡邏。促炎和細胞毒性免疫應答在限制腫瘤進展中是必需的，而抗炎免疫細胞類型通常矛盾地促進腫瘤生長。例如，調節性T細胞（Treg）和活化的巨噬細胞可引起免疫抑制，這是成功治療癌癥的主要障礙之一。控制腫瘤內抑制細胞存在的可能性是開辟抗癌增長新途徑的關鍵因素。

巨噬細胞形成了對入侵病原體的第一道防線，它們在維持組織穩態方面起著至關重要的作用。巨噬細胞被稱為免疫系統的瑞士軍刀，因為它們在免疫激活和解決炎癥方面具有大量功能。巨噬細胞可以通過誘導T細胞募集和激活來促進針對腫瘤細胞的免疫。然而，它們在腫瘤微環境中的存在與幾種腫瘤類型的不良預后相關。事實上，已顯示腫瘤相關巨噬細胞（TAM）促進癌細胞生長和傳播以及血管生成和免疫抑制。此外，已顯示TAM改變對激素和化學治療劑的反應。

這種爭議源于單核吞噬細胞的功能可塑性，其表達響應不同微環境信號的促腫瘤或抗腫瘤功能。在最初的致癌過程中，腫瘤浸潤的髓單核細胞代表經典活化的巨噬細胞，其對癌細胞具有細胞毒活性。它們具有高抗原呈遞能力和高白細胞介素（IL-12和IL-23）產生，并且它們釋放高水平的活性氧中間體和腫瘤壞死因子-α（TNFα）。隨著腫瘤的發展，TAMs響應于高水平的集落刺激因子-1（CSF-1）和免疫抑制細胞因子如惡性轉化細胞或其他基質區室表達的IL-4和IL-10而被激活。

腫瘤相關巨噬細胞是靶向癌癥免疫療法的高度合格候選者，因為這些細胞大量存在于各種腫瘤中，它們非常可塑并且可以轉化為支持T細胞活化和腫瘤排斥的促炎巨噬細胞。

目前針對巨噬細胞的方法包括：

消除巨噬細胞;

刺激巨噬細胞;

抑制巨噬細胞運輸到組織;

巨噬細胞的重編程。

迄今為止，臨床開發中的大多數靶向巨噬細胞的策略利用巨噬細胞集落刺激因子受體抑制來消耗或重編程腫瘤中的巨噬細胞群。盡管在一些臨床前研究中取得了有希望的結果，但CSF-1R阻斷作為單一療法的臨床療效相當令人失望。

值得注意的是，巨噬細胞消耗策略具有依賴于背景的缺點，因為它們還可促進促炎性巨噬細胞的消耗，其介導有利的抗腫瘤免疫應答。事實上，已經證明抗CSF-1R治療促進三陰性乳腺癌模型中淋巴結包膜下竇巨噬細胞的消耗.

除此之外，一些研究報道了在各種腫瘤模型中對CSF-1R抑制的抗性，因為存在影響巨噬細胞存活和分化的其他因素。因此，迫切需要找到更好的方法來利用這些細胞作為對抗癌癥的盔甲。

巨噬細胞的重編程 - 一種巧妙的癌癥免疫治療方法

激活和抑制免疫反應都需要維持身體的適當穩態。有趣的是，在懷孕期間，胎盤中存在免疫抑制性環境以容忍胎兒的生長。同樣，發展中的腫瘤利用免疫系統自身發展。兩種情況的共同特征是Clever-1陽性巨噬細胞的高豐度，其支持免疫抑制組織微環境的形成。

什么是Clever-1？

Clever-1，也稱為Stabilin-1和Feel-1，是一種多功能分子，賦予活化巨噬細胞清除能力。在這些細胞中，它參與受體介導的內吞作用和再循環，細胞內分選以及改變的和正常的自身成分的轉胞吞作用。雖然其他白細胞類型（粒細胞和淋巴細胞）是Clever-1陰性，但它也在組成型表達：

傳入和傳出淋巴管內皮細胞;

肝臟和脾臟中的正弦內皮細胞;

高內皮微靜脈。

此外，在炎癥時，它可以在血管內皮上被誘導，在那里它介導淋巴細胞，粒細胞和單核細胞從血液到發炎組織的運輸。

目前的工作假設表明，Clever-1是抗炎巨噬細胞上的免疫轉換分子，通過靶向抗體調節其功能，可以重新編程巨噬細胞作為促進抗腫瘤免疫的另一種策略。這是非常重要的，因為僅通過阻斷T細胞抑制分子來重新激活針對腫瘤的免疫應答的努力未顯示出作為絕大多數患者的單一療法的希望。