芬蘭圖爾庫大學(xué)的MaijaHollmén博士試圖通過針對先天免疫細胞的腫瘤支持功能來產(chǎn)生免疫攻擊的腫瘤，從而增強癌癥免疫療法。人們普遍認為癌癥與炎癥有關(guān)，這可能在改善癌癥免疫治療方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，已知慢性炎性疾病會增加癌癥的發(fā)病率，并且非甾體抗炎藥的使用降低了患癌癥的風(fēng)險以及降低由某些癌癥引起的死亡率。另一方面，沒有潛在炎癥的腫瘤，遺傳事件如癌基因突變和染色體重排增加了炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，這些介質(zhì)為癌癥的發(fā)展建立了炎癥性腫瘤微環(huán)境。

 無論最初的腫瘤促進事件如何，癌癥相關(guān)炎癥的共同特征是單核吞噬細胞系的細胞的存在，其分化成對惡性進展具有不同作用的巨噬細胞的特化亞群。癌癥的進展取決于抗腫瘤免疫應(yīng)答的質(zhì)量和數(shù)量。在癌癥免疫監(jiān)視期間，淋巴細胞不斷地通過血液，淋巴組織和淋巴管系統(tǒng)巡邏。促炎和細胞毒性免疫應(yīng)答在限制腫瘤進展中是必需的，而抗炎免疫細胞類型通常矛盾地促進腫瘤生長。例如，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和活化的巨噬細胞可引起免疫抑制，這是成功治療癌癥的主要障礙之一。控制腫瘤內(nèi)抑制細胞存在的可能性是開辟抗癌增長新途徑的關(guān)鍵因素。

巨噬細胞形成了對入侵病原體的第一道防線，它們在維持組織穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。巨噬細胞被稱為免疫系統(tǒng)的瑞士軍刀，因為它們在免疫激活和解決炎癥方面具有大量功能。巨噬細胞可以通過誘導(dǎo)T細胞募集和激活來促進針對腫瘤細胞的免疫。然而，它們在腫瘤微環(huán)境中的存在與幾種腫瘤類型的不良預(yù)后相關(guān)。事實上，已顯示腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）促進癌細胞生長和傳播以及血管生成和免疫抑制。此外，已顯示TAM改變對激素和化學(xué)治療劑的反應(yīng)。

這種爭議源于單核吞噬細胞的功能可塑性，其表達響應(yīng)不同微環(huán)境信號的促腫瘤或抗腫瘤功能。在最初的致癌過程中，腫瘤浸潤的髓單核細胞代表經(jīng)典活化的巨噬細胞，其對癌細胞具有細胞毒活性。它們具有高抗原呈遞能力和高白細胞介素（IL-12和IL-23）產(chǎn)生，并且它們釋放高水平的活性氧中間體和腫瘤壞死因子-α（TNFα）。隨著腫瘤的發(fā)展，TAMs響應(yīng)于高水平的集落刺激因子-1（CSF-1）和免疫抑制細胞因子如惡性轉(zhuǎn)化細胞或其他基質(zhì)區(qū)室表達的IL-4和IL-10而被激活。

腫瘤相關(guān)巨噬細胞是靶向癌癥免疫療法的高度合格候選者，因為這些細胞大量存在于各種腫瘤中，它們非常可塑并且可以轉(zhuǎn)化為支持T細胞活化和腫瘤排斥的促炎巨噬細胞。

目前針對巨噬細胞的方法包括：

消除巨噬細胞;

刺激巨噬細胞;

抑制巨噬細胞運輸?shù)浇M織;

巨噬細胞的重編程。

迄今為止，臨床開發(fā)中的大多數(shù)靶向巨噬細胞的策略利用巨噬細胞集落刺激因子受體抑制來消耗或重編程腫瘤中的巨噬細胞群。盡管在一些臨床前研究中取得了有希望的結(jié)果，但CSF-1R阻斷作為單一療法的臨床療效相當(dāng)令人失望。

值得注意的是，巨噬細胞消耗策略具有依賴于背景的缺點，因為它們還可促進促炎性巨噬細胞的消耗，其介導(dǎo)有利的抗腫瘤免疫應(yīng)答。事實上，已經(jīng)證明抗CSF-1R治療促進三陰性乳腺癌模型中淋巴結(jié)包膜下竇巨噬細胞的消耗.

除此之外，一些研究報道了在各種腫瘤模型中對CSF-1R抑制的抗性，因為存在影響巨噬細胞存活和分化的其他因素。因此，迫切需要找到更好的方法來利用這些細胞作為對抗癌癥的盔甲。

巨噬細胞的重編程 - 一種巧妙的癌癥免疫治療方法

激活和抑制免疫反應(yīng)都需要維持身體的適當(dāng)穩(wěn)態(tài)。有趣的是，在懷孕期間，胎盤中存在免疫抑制性環(huán)境以容忍胎兒的生長。同樣，發(fā)展中的腫瘤利用免疫系統(tǒng)自身發(fā)展。兩種情況的共同特征是Clever-1陽性巨噬細胞的高豐度，其支持免疫抑制組織微環(huán)境的形成。

什么是Clever-1？

Clever-1，也稱為Stabilin-1和Feel-1，是一種多功能分子，賦予活化巨噬細胞清除能力。在這些細胞中，它參與受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和再循環(huán)，細胞內(nèi)分選以及改變的和正常的自身成分的轉(zhuǎn)胞吞作用。雖然其他白細胞類型（粒細胞和淋巴細胞）是Clever-1陰性，但它也在組成型表達：

傳入和傳出淋巴管內(nèi)皮細胞;

肝臟和脾臟中的正弦內(nèi)皮細胞;

高內(nèi)皮微靜脈。

此外，在炎癥時，它可以在血管內(nèi)皮上被誘導(dǎo)，在那里它介導(dǎo)淋巴細胞，粒細胞和單核細胞從血液到發(fā)炎組織的運輸。

目前的工作假設(shè)表明，Clever-1是抗炎巨噬細胞上的免疫轉(zhuǎn)換分子，通過靶向抗體調(diào)節(jié)其功能，可以重新編程巨噬細胞作為促進抗腫瘤免疫的另一種策略。這是非常重要的，因為僅通過阻斷T細胞抑制分子來重新激活針對腫瘤的免疫應(yīng)答的努力未顯示出作為絕大多數(shù)患者的單一療法的希望。