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囿于CAR-T技術(shù)自身的特點(diǎn)，CAR-T技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤（例如肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌等等癌癥），目前依然沒有非常驚艷的數(shù)據(jù)，真正大規(guī)模運(yùn)用可能還有很長一段路要走。

專注于開發(fā)免疫療法的生物制藥公司CARISMA Therapeutics，3月宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)該公司主要候選藥物CT-0508的研究性新藥申請（IND），CT-0508是靶向人類表皮生長因子受體2（HER2）的嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M）療法。根據(jù)該IND，CARISMA計(jì)劃啟動(dòng)CT-0508治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2過表達(dá)實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)。9月，F(xiàn)DA已經(jīng)授予其研發(fā)的靶向HER2的CAR-巨噬細(xì)胞(CAR-M)制劑CT-0508快速通道資格，作為實(shí)體瘤患者的一種潛在治療選擇。

巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞不同，它屬于我們?nèi)梭w的天然免疫系統(tǒng)，是人出生的時(shí)候就基本具備的簡單、高效但缺乏特異性的免疫防御能力。一旦有細(xì)菌、病毒、寄生蟲等病原體入侵，天然免疫系統(tǒng)第一時(shí)間就會(huì)激活，趕到戰(zhàn)斗現(xiàn)場。巨噬細(xì)胞雖然一直被認(rèn)為是天然免疫細(xì)胞。但巨噬細(xì)胞的功能橫跨人體的非特異性免疫過程(體液免疫)與特異性免疫過程(細(xì)胞免疫)，一方面能夠?qū)⑺劳龅募?xì)胞、細(xì)胞殘片或者其它病原體吞噬并消化，一方面也能通過分泌特定的物質(zhì)(細(xì)胞因子)來激活其它的免疫細(xì)胞，并將消化過程中分析出的抗原呈遞給T細(xì)胞，推動(dòng)細(xì)胞免疫的過程。除此以外，巨噬細(xì)胞在免疫細(xì)胞當(dāng)中顯得格外“長壽”，其壽命可達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久。這樣“樞紐”般的地位，以及比較長的工作年限，讓以巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫治療方案，成為了一種有潛力治療癌癥的新方案。

Macrophages作為天然免疫細(xì)胞，與T細(xì)胞相比具備巨大的優(yōu)勢：數(shù)量更多，也更容易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。剛剛我們提過，CAR-T技術(shù)面對(duì)人體的實(shí)體瘤存在一定的困難，其核心問題就是被改造過的T細(xì)胞很難“打入”腫瘤內(nèi)部，往往在半途就被狡猾的腫瘤以各種各樣的防御工事?lián)踉谕饷媪恕AR-M技術(shù)就不存在這樣的問題。巨噬細(xì)胞本身就是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的一類免疫細(xì)胞，臨床試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)顯示，大約30%改造過后的巨噬細(xì)胞打入了“敵人內(nèi)部”，進(jìn)入了腫瘤微環(huán)境。最堅(jiān)固的堡壘往往是從內(nèi)部攻破的，改造過的巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部后，會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞大肆殺傷，并且釋放出一些細(xì)胞因子，將癌細(xì)胞的偽裝統(tǒng)統(tǒng)撕破，甚至對(duì)HER2陰性的癌細(xì)胞也造成一定的殺傷。

通過嵌合抗原受體，CAR-M細(xì)胞也具有了像CAR-T細(xì)胞一樣的超強(qiáng)識(shí)別能力，能夠更好地深入病灶組織、破除癌細(xì)胞的免疫抑制，進(jìn)而達(dá)到殺傷癌細(xì)胞、同時(shí)為機(jī)體培育一批“特種兵”T細(xì)胞的目的。

CT-0508在體外轉(zhuǎn)染識(shí)別HER2的抗體、并控制在誘導(dǎo)炎癥的M1表型，與腫瘤HER2結(jié)合后會(huì)激活CAR-M、釋放激活細(xì)胞因子，令腫瘤微環(huán)境由冷變熱。CT-0508臨床前研究中顯示，不僅對(duì)HER2陽性腫瘤有效，而且對(duì)HER2陰性的腫瘤也有殺傷作用，功能上類似原位腫瘤疫苗。       

CT-0508最初是由CARISMA的聯(lián)合創(chuàng)始人，賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的Saar Gill教授和Michael Klichinsky博士共同開發(fā)的。在Nature Biotechnology發(fā)表的論文中，他們發(fā)現(xiàn)，將靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體（CAR）表達(dá)在巨噬細(xì)胞上，可以讓巨噬細(xì)胞成為攻擊實(shí)體瘤的“細(xì)胞武器”。這一療法稱為CAR-M，它在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性卵巢癌的小鼠模型中，成功縮小了動(dòng)物中的腫瘤并且延長動(dòng)物的壽命。 

經(jīng)過基因工程技術(shù)改造的巨噬細(xì)胞，不但表達(dá)了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成為促炎癥的M1巨噬細(xì)胞類型。這樣，這些CAR-M細(xì)胞不但能夠靶向吞噬腫瘤細(xì)胞，而且能夠通過分泌促炎癥細(xì)胞因子，改變腫瘤附近的微環(huán)境，它們還能夠?qū)⒛[瘤抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，可謂“一箭三雕”。

CARISMA Therapeutics的管線如下圖：

參考資料：

1#CARISMA Therapeutics Announces First Patient Dosed in Landmark Clinical Study Evaluating Engineered Macrophages in Humans（來源：CISION PR Newswire）

2#CAR-macrophages for the Treatment of HER2 Overexpressing Solid Tumors (來源：ClinicalTrials.gov)

3#Michael Klichinsky et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature Biotechnology(2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0462-y