芬蘭圖爾庫大學(xué)的MaijaHollmén博士試圖通過針對(duì)先天免疫細(xì)胞的腫瘤支持功能來產(chǎn)生免疫攻擊的腫瘤，從而增強(qiáng)癌癥免疫療法。人們普遍認(rèn)為癌癥與炎癥有關(guān)，這可能在改善癌癥免疫治療方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，已知慢性炎性疾病會(huì)增加癌癥的發(fā)病率，并且非甾體抗炎藥的使用降低了患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)以及降低由某些癌癥引起的死亡率。另一方面，沒有潛在炎癥的腫瘤，遺傳事件如癌基因突變和染色體重排增加了炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，這些介質(zhì)為癌癥的發(fā)展建立了炎癥性腫瘤微環(huán)境。

 無論最初的腫瘤促進(jìn)事件如何，癌癥相關(guān)炎癥的共同特征是單核吞噬細(xì)胞系的細(xì)胞的存在，其分化成對(duì)惡性進(jìn)展具有不同作用的巨噬細(xì)胞的特化亞群。癌癥的進(jìn)展取決于抗腫瘤免疫應(yīng)答的質(zhì)量和數(shù)量。在癌癥免疫監(jiān)視期間，淋巴細(xì)胞不斷地通過血液，淋巴組織和淋巴管系統(tǒng)巡邏。促炎和細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答在限制腫瘤進(jìn)展中是必需的，而抗炎免疫細(xì)胞類型通常矛盾地促進(jìn)腫瘤生長。例如，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和活化的巨噬細(xì)胞可引起免疫抑制，這是成功治療癌癥的主要障礙之一。控制腫瘤內(nèi)抑制細(xì)胞存在的可能性是開辟抗癌增長新途徑的關(guān)鍵因素。

巨噬細(xì)胞形成了對(duì)入侵病原體的第一道防線，它們?cè)诰S持組織穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。巨噬細(xì)胞被稱為免疫系統(tǒng)的瑞士軍刀，因?yàn)樗鼈冊(cè)诿庖呒せ詈徒鉀Q炎癥方面具有大量功能。巨噬細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)T細(xì)胞募集和激活來促進(jìn)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫。然而，它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的存在與幾種腫瘤類型的不良預(yù)后相關(guān)。事實(shí)上，已顯示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）促進(jìn)癌細(xì)胞生長和傳播以及血管生成和免疫抑制。此外，已顯示TAM改變對(duì)激素和化學(xué)治療劑的反應(yīng)。

這種爭議源于單核吞噬細(xì)胞的功能可塑性，其表達(dá)響應(yīng)不同微環(huán)境信號(hào)的促腫瘤或抗腫瘤功能。在最初的致癌過程中，腫瘤浸潤的髓單核細(xì)胞代表經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞，其對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性。它們具有高抗原呈遞能力和高白細(xì)胞介素（IL-12和IL-23）產(chǎn)生，并且它們釋放高水平的活性氧中間體和腫瘤壞死因子-α（TNFα）。隨著腫瘤的發(fā)展，TAMs響應(yīng)于高水平的集落刺激因子-1（CSF-1）和免疫抑制細(xì)胞因子如惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞或其他基質(zhì)區(qū)室表達(dá)的IL-4和IL-10而被激活。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是靶向癌癥免疫療法的高度合格候選者，因?yàn)檫@些細(xì)胞大量存在于各種腫瘤中，它們非常可塑并且可以轉(zhuǎn)化為支持T細(xì)胞活化和腫瘤排斥的促炎巨噬細(xì)胞。

目前針對(duì)巨噬細(xì)胞的方法包括：

消除巨噬細(xì)胞;

刺激巨噬細(xì)胞;

抑制巨噬細(xì)胞運(yùn)輸?shù)浇M織;

巨噬細(xì)胞的重編程。

迄今為止，臨床開發(fā)中的大多數(shù)靶向巨噬細(xì)胞的策略利用巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體抑制來消耗或重編程腫瘤中的巨噬細(xì)胞群。盡管在一些臨床前研究中取得了有希望的結(jié)果，但CSF-1R阻斷作為單一療法的臨床療效相當(dāng)令人失望。

值得注意的是，巨噬細(xì)胞消耗策略具有依賴于背景的缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冞€可促進(jìn)促炎性巨噬細(xì)胞的消耗，其介導(dǎo)有利的抗腫瘤免疫應(yīng)答。事實(shí)上，已經(jīng)證明抗CSF-1R治療促進(jìn)三陰性乳腺癌模型中淋巴結(jié)包膜下竇巨噬細(xì)胞的消耗.

除此之外，一些研究報(bào)道了在各種腫瘤模型中對(duì)CSF-1R抑制的抗性，因?yàn)榇嬖谟绊懢奘杉?xì)胞存活和分化的其他因素。因此，迫切需要找到更好的方法來利用這些細(xì)胞作為對(duì)抗癌癥的盔甲。

巨噬細(xì)胞的重編程 - 一種巧妙的癌癥免疫治療方法

激活和抑制免疫反應(yīng)都需要維持身體的適當(dāng)穩(wěn)態(tài)。有趣的是，在懷孕期間，胎盤中存在免疫抑制性環(huán)境以容忍胎兒的生長。同樣，發(fā)展中的腫瘤利用免疫系統(tǒng)自身發(fā)展。兩種情況的共同特征是Clever-1陽性巨噬細(xì)胞的高豐度，其支持免疫抑制組織微環(huán)境的形成。

什么是Clever-1？

Clever-1，也稱為Stabilin-1和Feel-1，是一種多功能分子，賦予活化巨噬細(xì)胞清除能力。在這些細(xì)胞中，它參與受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和再循環(huán)，細(xì)胞內(nèi)分選以及改變的和正常的自身成分的轉(zhuǎn)胞吞作用。雖然其他白細(xì)胞類型（粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）是Clever-1陰性，但它也在組成型表達(dá)：

傳入和傳出淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞;

肝臟和脾臟中的正弦內(nèi)皮細(xì)胞;

高內(nèi)皮微靜脈。

此外，在炎癥時(shí)，它可以在血管內(nèi)皮上被誘導(dǎo)，在那里它介導(dǎo)淋巴細(xì)胞，粒細(xì)胞和單核細(xì)胞從血液到發(fā)炎組織的運(yùn)輸。

目前的工作假設(shè)表明，Clever-1是抗炎巨噬細(xì)胞上的免疫轉(zhuǎn)換分子，通過靶向抗體調(diào)節(jié)其功能，可以重新編程巨噬細(xì)胞作為促進(jìn)抗腫瘤免疫的另一種策略。這是非常重要的，因?yàn)閮H通過阻斷T細(xì)胞抑制分子來重新激活針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答的努力未顯示出作為絕大多數(shù)患者的單一療法的希望。