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2024年5月15日，美國斯坦福大學醫學院的Crystal Mackall教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發表了題為“ Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity”的研究性論文。作者發現Anti-CD47抗體與表達47E的治療性T細胞共治療，可以保護T細胞免受巨噬細胞的吞噬，并誘導TME內巨噬細胞的大量和持續流入，表現出了很強的抗腫瘤協同作用。作者的數據表明，Anti-CD47抗體與表達47E的CAR T細胞共治療是一個非常有希望的前景，可以增強CAR T細胞療法的效力，特別是在實體癌中。

SIRPα全稱為signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一個成員，于20世紀90年代末被鑒定出，表達在髓細胞上，包括所有類型的巨噬細胞。CD47與SIRPα的相互作用在1999年首次被發現，之后大量研究證實，CD47在正常細胞表面廣泛表達，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放一種“別吃我”的信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。而癌細胞也學會了這一機制：在表面過量表達CD47，使巨噬細胞把它們當作“正常細胞”，從而逃避巨噬細胞介導的吞噬攻擊。CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，也稱為整聯蛋白相關蛋白（IAP），分子量52 kDa。該蛋白具有免疫球蛋白可變的N端結構域、5個跨膜結構域和一個短的C端胞內尾，胞內尾部有四種可變不同間接異構體，從而形成4個亞型。CD47亞型2主要在造血細胞、血管內皮細胞和上皮細胞中表達，1亞型在角質形成細胞中表達，3和4亞型在神經元細胞、腸粘膜細胞和睪丸細胞中均有表達。可與巨噬細胞表面信號調節蛋白α（SIRPα）的N末端結合，并發出“別吃我”（Don’t eat me）信號，抑制巨噬細胞的吞噬作用。當細胞老化或病變時，細胞表面的CD47逐漸喪失，衰老或病變的細胞由此被巨噬細胞吞噬。但狡猾的腫瘤細胞也盯上了這一條“保命”通路，通過高表達CD47，腫瘤細胞向巨噬細胞發出“別吃我”信號，抑制巨噬細胞的吞噬作用，進而實現免疫逃逸。由于CD47在許多腫瘤細胞表面均高表達，利用單克隆抗體、融合蛋白或雙特異性抗體來阻斷CD47-SIRPα間的信號通路，恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用是腫瘤免疫治療的重要發展方向之一。

但CD47同樣表達于正常細胞表面（尤其是紅細胞），因此，CD47抗體的脫靶毒性（On target，Off tumor）始終是一個隱患。由于紅細胞表面也高表達CD47，一旦CD47抗體與紅細胞表面的CD47結合，可引起紅細胞凝集，進而導致紅細胞裂解。2017年，由于患者出現紅細胞凝集而死亡的問題，Tioma公司終止了CD47單抗Ti-061的臨床研究。

問題：

盡管抗CD47抗體能夠通過阻斷CD47-SIRPα信號通路增強巨噬細胞的吞噬功能，從而激活抗腫瘤免疫反應，但這種策略在與CAR T細胞療法聯合使用時存在嚴重問題。具體來說，抗CD47抗體不僅能促進巨噬細胞吞噬癌細胞，也會導致CAR T細胞的快速清除，嚴重削弱了CAR T細胞的治療效果。此外，目前對巨噬細胞的治療策略，如CSF1R和CCR2抑制劑，臨床效果不佳，未能顯著改善患者預后。

方案：

針對上述問題，本研究開發了一種工程化的CD47變體——CD47(Q31P)（簡稱47E），這種變體能夠與SIRPα結合，提供“不要吃我”的信號，但不會被抗CD47抗體阻斷。通過將47E表達于CAR T細胞上，研究人員發現，這些工程化的CAR T細胞能夠抵抗巨噬細胞的吞噬，并在抗CD47抗體治療后持續存在于腫瘤微環境中。盡管腫瘤微環境中的巨噬細胞表現出M2樣表型，聯合治療仍然顯著增強了抗腫瘤效應。此項研究不僅解決了抗CD47抗體與CAR T細胞聯合治療中的關鍵問題，還提供了一種能夠同時激活T細胞和巨噬細胞的全新抗腫瘤治療策略。通過這種新型的工程化CD47變體，研究成功克服了CAR T細胞療法在實體瘤治療中的一大障礙，顯著提高了治療效果。這一發現為未來的癌癥免疫治療開辟了新的方向，展示了強大的應用潛力。

巨噬細胞清除：

6-10周雌性或者雄性NSG小鼠，靜脈注射200ul巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸鹽二鈉脂質體。廠家是荷蘭Liposoma。貨號是CP-005-005。巨噬細胞清除效果和實驗驗證，可以見論文的補充數據。

原始文獻

Yamada-Hunter SA et al. Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity. Nature. May 15 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07443-8.