2024年4月10日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的Gerhard Kr?nke教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“ Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids”的研究性論文。作者發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素（GC）受體與丙酮酸脫氫酶復合物存在相互作用，使促炎性巨噬細胞中三羧酸循環(huán)（TCA）加速和反常流動，導致抗炎代謝產(chǎn)物衣康酸的持續(xù)產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應。而阻斷TCA循環(huán)或利用遺傳調(diào)控體系使烏頭酸脫羧酶1（衣康酸合成的限速酶）缺陷會干擾糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。作者的發(fā)現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素的抗炎特性提供了重要的見解，并對設計新類別的抗炎藥物具有實質(zhì)性的意義。
糖皮質(zhì)激素（GC）是廣譜免疫介導炎癥性疾病的主要治療藥物。然而，其抗炎作用的分子機制仍不完全清楚。糖皮質(zhì)激素（GC）是各種免疫介導的炎癥性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和哮喘等治療的必要組成成分。基于GC的治療方案的一個主要缺點是具有嚴重的副作用，如獲得感染、胰島素抵抗或骨質(zhì)疏松的風險增加，這種情況限制了GC的長期使用，并強調(diào)了更深入地了解其分子作用機制的重要性和必要性。
糖皮質(zhì)激素GC與細胞質(zhì)GC受體（GR）的結(jié)合會導致GR發(fā)生核轉(zhuǎn)位，并與特異性應答元件結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄因子，驅(qū)動靶基因的表達。然而，這種GR介導的轉(zhuǎn)錄激活并不能完全解釋GC在先天性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的抗炎作用。GC也具有各種不確定的跨抑制作用，據(jù)報道涉及GR介導的轉(zhuǎn)錄因子和信號分子的栓系和阻斷，導致炎癥反應被抑制。
衣康酸是人體線粒體自然產(chǎn)生的具有抗炎作用的物質(zhì)，巨噬細胞在激活初期會大量生成衣康酸，以此確保炎癥反應在適當?shù)臅r間逐漸消退。然而，在長時間炎癥刺激下，線粒體因戰(zhàn)斗模式的持續(xù)而無法提供充足的動力來維持衣康酸的生成，導致其分泌逐漸減少直至停止，而這可能造成慢性炎癥的持續(xù)存在。糖皮質(zhì)激素通過重新編程線粒體功能，促進了巨噬細胞內(nèi)衣康酸的生成，從而恢復了其抗炎效果。
利用哮喘和類風濕關(guān)節(jié)炎的動物模型，研究人員能夠證明糖皮質(zhì)激素的抗炎作用在多大程度上取決于衣康酸。糖皮質(zhì)激素對不能產(chǎn)生衣康酸的動物沒有作用。那么，如果衣康酸介導可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸來代替糖皮質(zhì)激素呢?不幸的是，衣康酸并不是一種特別理想的抗炎藥物，因為它不穩(wěn)定，而且由于它的高反應性，如果全身給藥，可能會產(chǎn)生副作用。除此之外，作者認為人體內(nèi)的過程要比小鼠體內(nèi)的過程復雜一些。因此，他們的計劃是尋找新的合成化合物，它們在重塑免疫細胞內(nèi)的線粒體代謝方面與糖皮質(zhì)激素一樣有效，但副作用更小，也不那么嚴重。
原始文獻
Auger, JP., Zimmermann, M., Faas, M. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids.
Nature 629, 184–192 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07282-7
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