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2024年2月6日，美國(guó)斯隆凱瑟琳癌癥研究所免疫學(xué)系教授Geissmann博士團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity”的研究性論文。

巨噬細(xì)胞的激活受激活和抑制受體之間的平衡控制，但激活和抑制受體會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。論文中，Kupffer細(xì)胞譜系決定因子ID3控制這種平衡，選擇性地賦予Kupffer細(xì)胞吞噬活腫瘤細(xì)胞的能力，并協(xié)調(diào)自然殺傷細(xì)胞和CD8 T淋巴細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞在肝臟中的招募、增殖和激活，以限制各種腫瘤的生長(zhǎng)。ID3的表達(dá)是必要和充分的，使巨噬細(xì)胞有能力形成有效的抗腫瘤生態(tài)位。此外，ID3通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子ELK1和E2A在SIRPA基因位點(diǎn)的結(jié)合，進(jìn)一步調(diào)控巨噬細(xì)胞的活性。該研究揭示了ID3在調(diào)控肝臟特有巨噬細(xì)胞中的新機(jī)制，為肝臟及其他腫瘤的免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和引用可能性。

論文結(jié)論亮點(diǎn)：

1、該研究闡明了ID3在調(diào)控肝臟特有巨噬細(xì)胞中的新機(jī)制，為肝臟及其他腫瘤的免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。
2、該研究發(fā)現(xiàn)了ID3在其他類型巨噬細(xì)胞中的作用及其表達(dá)與腫瘤微環(huán)境的相互作用。

枯否細(xì)胞（Kupffer cells，KC） 是肝臟中的常駐巨噬細(xì)胞，具有強(qiáng)大的吞噬能力，是介導(dǎo)轉(zhuǎn)移抵抗的良好候選者。研究者使用特異性抑制劑去除小鼠的巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可增加多種腫瘤細(xì)胞系的肝轉(zhuǎn)移，這與肝巨噬細(xì)胞（Kupffer細(xì)胞，KC）的抗腫瘤作用一致。因此，作者在巨噬細(xì)胞缺陷小鼠的遺傳模型中分析了肝臟巨噬細(xì)胞亞群在長(zhǎng)期同基因胰腺癌模型中的作用。

研究者還培育了多種基因型缺陷的小鼠，通過(guò)門(mén)靜脈注射、巨噬細(xì)胞耗竭、小鼠荷瘤、流式細(xì)胞術(shù)等實(shí)驗(yàn)手段來(lái)觀察KCs對(duì)于不同來(lái)源腫瘤肝轉(zhuǎn)移的影響。數(shù)據(jù)表明，與BMDM相比，KCs對(duì)門(mén)靜脈循環(huán)的腫瘤細(xì)胞在肝臟的植入具有強(qiáng)大的屏障作用，并對(duì)它們隨后在肝臟和肺中的生長(zhǎng)產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的抑制作用。

KCs抑制腫瘤生長(zhǎng)

總之，該研究表明ID3是免疫反應(yīng)對(duì)癌癥的主調(diào)控因子，它對(duì)于組織一個(gè)有效的局部巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤反應(yīng)是必要和足夠的，并且可以用于癌癥細(xì)胞治療。這項(xiàng)研究也提示我們，在未來(lái)設(shè)計(jì)癌癥治療策略時(shí)，可以考慮構(gòu)建表達(dá)ID3的巨噬細(xì)胞。

巨噬細(xì)胞清除/耗竭試劑Clodronateliposomes：氯膦酸二鈉脂質(zhì)體（liposoma，荷蘭，貨號(hào)CP-005-005）是研究巨噬細(xì)胞功能的重要手段。對(duì)于肝臟定居巨噬細(xì)胞的清除，我們推薦尾靜脈注射，注射后24h，通過(guò)流式檢測(cè)F4/80和CD11b雙陽(yáng)的巨噬細(xì)胞群體，或者免疫組化，免疫熒光檢測(cè)F4/80，幾乎95%以上巨噬細(xì)胞被清除。本文研究中，作者使用了特異性清除肝臟的條件敲除小鼠，這樣更特異研究肝臟巨噬細(xì)胞。

原始文獻(xiàn)

1.  Zihou Deng et al., The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity, Nature. (2024),https://www.nature.com/articles/s41586-023-06950-4