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在胚胎形成過(guò)程中，干細(xì)胞的數(shù)量確保體內(nèi)細(xì)胞譜系的平衡，這對(duì)于機(jī)體的正常發(fā)育非常關(guān)鍵。這些干細(xì)胞既然對(duì)于正常組織功能這么重要，那么一定需要一些質(zhì)量保證機(jī)制確保干細(xì)胞的質(zhì)量。但目前位置，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的質(zhì)量控制體系還尚不可知。

近日，美國(guó)哈佛大學(xué)Leonard I. Zon研究組在Science發(fā)文題為：Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality，發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞通過(guò)與巨噬細(xì)胞相互作用，確保造血干細(xì)胞質(zhì)量從而調(diào)節(jié)成年時(shí)期造血干細(xì)胞克隆的數(shù)量。

為了研究干細(xì)胞質(zhì)量控制的具體機(jī)制，作者們將目光集中在了斑馬魚(yú)胚胎的血液發(fā)育。斑馬魚(yú)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（Hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）從背主動(dòng)脈腹壁出現(xiàn)進(jìn)入血液循環(huán)，并停留在尾側(cè)造血組織的血管叢（Caudal hematopoietic tissue，CHT）。造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞在CHT中迅速擴(kuò)張，然后遷移到腎骨髓中。在成體造血細(xì)胞龕中，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與多種類型的細(xì)胞存在相互作用，其中包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。背主動(dòng)脈腹壁產(chǎn)生的20-30個(gè)造血干細(xì)胞克隆最終形成成體血液系統(tǒng)【3】。但是來(lái)自背主動(dòng)脈腹壁的新生造血干細(xì)胞在建立起成體造血系統(tǒng)之前是否經(jīng)過(guò)質(zhì)量保證還不得而知。

通過(guò)活體高分辨率成像，作者們發(fā)現(xiàn)其中有30%造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞會(huì)與巨噬細(xì)胞存在相互作用（圖1）。作者們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞這種相互接觸的比例相當(dāng)?shù)停謩e是0.6-3.9%以及0.5-6.7%。另外，作者們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的接觸時(shí)間長(zhǎng)達(dá)45分鐘。因此，這種相互作用是巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞特有的。

圖1 綠色標(biāo)記的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與品紅標(biāo)記的巨噬細(xì)胞之間相互作用

通過(guò)接觸形態(tài)的不同，作者們將造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的相互作用分為三種類型：其一，細(xì)胞之間長(zhǎng)時(shí)間接觸；其二，接觸過(guò)程中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞保持完整，但是有一小部分細(xì)胞物質(zhì)被巨噬細(xì)胞吸收；其三，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞被巨噬細(xì)胞完全吞噬并破壞。通過(guò)FUCCI標(biāo)記不同細(xì)胞周期，作者們發(fā)現(xiàn)處于分裂期超過(guò)65%的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞會(huì)于巨噬細(xì)胞存在接觸。這些結(jié)果說(shuō)明，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞大規(guī)模擴(kuò)增之前，與巨噬細(xì)胞的接觸可能在幫助其進(jìn)行質(zhì)量控制。

為了更好地理解巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞相互作用的具體機(jī)制，作者們對(duì)細(xì)胞龕巨噬細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析。通過(guò)單細(xì)胞RNA-seq，作者們發(fā)現(xiàn)這些與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞相互接觸的巨噬細(xì)胞中吞噬、溶酶體降解以及膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)的基因高度富集。進(jìn)一步地，作者們通過(guò)少量細(xì)胞蛋白質(zhì)分析的方法對(duì)接觸的巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)進(jìn)行了分析。作者們?cè)谠煅杉?xì)胞和祖細(xì)胞與巨噬細(xì)胞接觸過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有203個(gè)多肽高度富集，其中包括三個(gè)鈣網(wǎng)蛋白（圖2）。先前的研究曾經(jīng)表明，鈣網(wǎng)蛋白會(huì)向巨噬細(xì)胞發(fā)出“吃我”的信號(hào)【4】。通過(guò)抗體免疫染色，作者們發(fā)現(xiàn)鈣網(wǎng)蛋白會(huì)在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞表面形成點(diǎn)狀信號(hào)，并且會(huì)促進(jìn)與巨噬細(xì)胞的相互作用（圖2）。

那么鈣網(wǎng)蛋白是如何參與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞之間的相互作用的呢？為此，作者們使用morpholino敲低鈣網(wǎng)蛋白，發(fā)現(xiàn)敲低的鈣網(wǎng)蛋白會(huì)顯著降低造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用的比例。進(jìn)一步地，通過(guò)分析鈣網(wǎng)蛋白在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞發(fā)育中的作用，作者們發(fā)現(xiàn)在CHT早期發(fā)育的增殖擴(kuò)增過(guò)程中，鈣網(wǎng)蛋白依賴的巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞相互作用對(duì)于造血系統(tǒng)中干細(xì)胞的擴(kuò)增和維持非常重要，并且此過(guò)程與ERK/MAPK信號(hào)通路相關(guān)。

論文里面，作者使用了荷蘭Liposoma的氯膦酸二鈉脂質(zhì)體ClodronateLiposomes，貨號(hào)CP-005-005，來(lái)清除單核巨噬細(xì)胞來(lái)證明巨噬細(xì)胞是造血干細(xì)胞質(zhì)量的控制者。

總的來(lái)說(shuō)，作者們的工作發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞之間的相互作用是造血系統(tǒng)的重要質(zhì)量控制過(guò)程，這一質(zhì)量控制過(guò)程依賴于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白信號(hào)，對(duì)于成體時(shí)期血液中造血干細(xì)胞數(shù)量的維持和擴(kuò)增非常關(guān)鍵。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo4837

參考文獻(xiàn)：

1. K. Kissa, P. Herbomel, Nature464, 112–115 (2010)

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3. J. Henninger et al., Nat. Cell Biol.19, 17–27 (2017)

4. M. Feng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.112, 2145–2150 (2015).