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《Science》的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，男性平均壽命比女性短的問題，還與那條特殊的Y染色體身有關(guān)。最新研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，男性性染色體的丟失會(huì)導(dǎo)致心肌瘢痕，并可能導(dǎo)致致命的心力衰竭。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么男性平均比女性少活幾年。

隨著年齡的增長(zhǎng)，一些男性的部分細(xì)胞會(huì)逐漸丟失掉Y染色體，吸煙者的這一現(xiàn)象會(huì)更嚴(yán)重。這種變化也被稱作mLOY（Loss Of Y），m代表的是這種丟失模式僅由突變的干細(xì)胞決定，如果干細(xì)胞的Y染色體沒有丟失，那么成熟的細(xì)胞則不會(huì)出現(xiàn)LOY現(xiàn)象。

而白細(xì)胞中的mLOY現(xiàn)象與男性死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)提升有關(guān)。為了進(jìn)一步找到mLOY現(xiàn)象對(duì)個(gè)體的更多影響，研究者借助CRISPR/Cas9構(gòu)建了一批特殊小鼠，這些小鼠造血干細(xì)胞的Y染色體被人為刪除。受此影響，它們的白細(xì)胞中有49%-81%表現(xiàn)出Y染色體缺失，也就是模擬了mLOY現(xiàn)象。

來自弗吉尼亞大學(xué)心血管醫(yī)學(xué)部門和Robert M. Berne心血管研究中心的Walsh和他的團(tuán)隊(duì)使用最前沿的CRISPR基因編輯技術(shù)開發(fā)了一種特殊的小鼠模型，以更好地理解血液中Y染色體丟失的影響。他們發(fā)現(xiàn)，這種損失加速了與年齡相關(guān)的疾病，使小鼠更容易在心臟上留下疤痕，并導(dǎo)致更早的死亡。科學(xué)家們認(rèn)為，這不僅僅是炎癥的結(jié)果。相反，小鼠的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了一系列復(fù)雜的反應(yīng)，導(dǎo)致了一個(gè)被稱為全身纖維化的過程。

研究者分析了丟Y小鼠的心肌免疫細(xì)胞群，發(fā)現(xiàn)一組巨噬細(xì)胞有異常，它們表現(xiàn)出一種特殊的促進(jìn)纖維化的表型，分泌TGFβ1，激活成纖維細(xì)胞或其他心肌細(xì)胞，加速纖維化。當(dāng)使用藥物抑制巨噬細(xì)胞募集，小鼠的心臟功能障礙就部分好轉(zhuǎn)了。直接使用抗TGFβ1抗體治療丟Y小鼠，也能夠部分逆轉(zhuǎn)小鼠的心臟功能障礙。

參考資料：

[1] Loss of male sex chromosomeleads to earlier death for men. Retrieved July 14, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958351?

[2] Y chromosome loss causes heart failure and death from cardiovascular disease. Retrieved July 14, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958279 

[3] Mosaic loss of Y chromosome during aging. Science (2022). DOI: 10.1126/science.add0839

[4] Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn3100