“聞味道”似乎是鼻子的獨家專利，但近些年的研究陸續發現，擁有嗅覺受體的不僅是鼻腔的表皮細胞。這些能感知多種氣味的受體還出現在了皮膚、腸道等區域，在嗅覺系統之外發揮生理功能。近日，一項發表于《科學》的最新研究，將動脈中的嗅覺受體與心血管疾病聯系在一起：在血管壁上，巨噬細胞的嗅覺受體“聞”到氣味分子辛醛后，會引起炎癥反應，進而導致心臟病和動脈粥樣硬化。

拉霍亞免疫學研究所(LJI)的科學家發現，巨噬細胞可以“嗅出”周圍環境并引起炎癥，增加心血管疾病與動脈粥樣硬化風險。巨噬細胞擁有氣味受體，可以感覺血液中的辛醛（患有心血管疾病標志物，例如高 LDL 膽固醇），分泌IL-1β，促進周圍炎癥發生，產生動脈粥樣硬化與心血管疾病。

對于我們的鼻子來說，辛醛是一種有著明顯氣味的分子。本文通訊作者，拉霍亞免疫學研究所的Klaus Ley教授將辛醛的氣味形容為“不新鮮的雞肉味”。而在人體中，這種分子與炎癥的關系也逐漸浮出水面。

辛醛是脂肪酸在氧化應激的條件下，在動脈壁中由過氧化反應形成的產物，事實上每個人的血液中都含有微量的辛醛。最新論文的研究團隊提出，辛醛由氧化的低密度脂蛋白產生，因此血液中存在心血管疾病標記物（例如低密度膽固醇水平更高）的人，血管內的辛醛水平也更高。

在過去兩年的研究中，拉霍亞免疫學研究所的科學家相繼發現，血管壁中的巨噬細胞也含有一些能“聞”出分子的嗅覺受體；而嗅覺受體OR6A2的存在，使得這些巨噬細胞能“聞”出辛醛。“巨噬細胞是免疫系統中的一類重要細胞，”論文第一作者Marco Orecchioni博士表示，“它們持續搜尋信號，可以說它們‘聞’出了周圍環境并作出反應。”

為了檢驗辛醛如何最終影響到心血管疾病的患病風險，研究團隊分別將辛醛注射至普通小鼠和刪除了Olfr2受體（相當于人類的OR6A2）基因的基因編輯小鼠的血液中。對比發現，有Olfr2受體感知辛醛時，小鼠的炎癥更加嚴重。久而久之，動脈中甚至開始出現在動脈粥樣硬化中常見的損傷。

隨后的研究進一步揭示了炎癥反應出現的原因：Olfr2受體“聞”到辛醛時，會誘導激活NLRP3炎癥小體，而后者又會生成更多的促炎性細胞因子——白細胞介素1β，加速動脈粥樣硬化。

同時，這個信號通路的發現，也為科學家抑制、逆轉動脈損傷提供了新思路。研究團隊對實驗小鼠使用了檸檬醛，這種檸檬味的分子可以阻斷小鼠的嗅覺受體。結果，在失去了這條信號通路后，小鼠的炎癥水平下降，心血管疾病的進程也得到逆轉。

研究者認為，這個過程同樣有可能在人體中實現，從而阻斷OR6A2受體。“這些受體是有名的藥物靶點，”Ley教授說，“目前市場上多種藥物都是針對這種G蛋白耦聯受體起效的。”

對這些科學家來說，這項研究發現的不僅僅是一個潛在的心血管疾病預防途徑。除了驗證OR6A2受體在人體中的工作方式，研究團隊還對巨噬細胞上的其他嗅覺受體的功能開展研究。Orecchioni博士希望，未來可以研究嗅覺受體是否與糖尿病等代謝疾病有關，“這項研究為接下來多年的研究開啟了一個全新方向。”

參考資料：

[1] Marco Orecchioni et al., Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abg3067

[2] Katey J. Rayner and Adil Rasheed. The scent of atherosclerosis. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn4708

[3] Macrophages in the artery wall 'smell' their surroundings. Retrieved Jan. 13, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/939692