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針對腫瘤的單克隆抗體療法在很大程度上是通過觸發(fā)巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞來驅(qū)動癌細(xì)胞的清除。然而，癌細(xì)胞逃避吞噬作用的機(jī)制尚不完全清楚。近日，來自美國的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表題為“Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis”的文章，詳細(xì)探討了癌細(xì)胞逃避吞噬作用的機(jī)制。

本研究中作者開發(fā)了一個(gè)平臺，利用互補(bǔ)的全基因組CRISPR敲除在癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的過表達(dá)篩選，對阻礙抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP）的因素進(jìn)行無偏差鑒定。在癌細(xì)胞中，除了CD47等已知因子外，還發(fā)現(xiàn)了許多對ADCP易感性的調(diào)節(jié)因子，包括脂肪細(xì)胞質(zhì)膜相關(guān)蛋白（APMAP）。作者發(fā)現(xiàn)，APMAP的缺失與腫瘤抗原靶向單克隆抗體和阻斷CD47的單克隆抗體協(xié)同作用相關(guān)，在廣泛的癌癥細(xì)胞類型中，包括那些對ADCP具有耐藥性的細(xì)胞，吞噬功能顯著增加。此外，APMAP缺失與幾種不同的腫瘤靶向單克隆抗體有協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤生長。利用巨噬細(xì)胞中的全基因組反篩選，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體GPR84介導(dǎo)APMAP缺陷癌細(xì)胞的增強(qiáng)的吞噬作用。這項(xiàng)工作揭示了一種對抗體驅(qū)動的吞噬作用敏感的癌癥內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，更廣泛地說，擴(kuò)展了人們對癌癥抵抗巨噬細(xì)胞吞噬作用機(jī)制的認(rèn)識。

研究結(jié)果亮點(diǎn)：

1、研究表明APMAP的缺失與腫瘤抗原靶向單克隆抗體和阻斷CD47的單克隆抗體協(xié)同作用相關(guān)。

2、本研究利用巨噬細(xì)胞中的全基因組反篩選，發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體GPR84介導(dǎo)APMAP缺陷癌細(xì)胞的增強(qiáng)的吞噬作用。

3、這項(xiàng)工作揭示了一種對抗體驅(qū)動的吞噬作用敏感的癌癥內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，擴(kuò)展了人們對癌癥抵抗巨噬細(xì)胞吞噬作用機(jī)制的認(rèn)識。

單克隆抗體療法被描述為癌癥治療中的“魔彈”，因?yàn)樵瓌t上，它們可以通過巨噬細(xì)胞自定義清除癌細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞在大多數(shù)腫瘤中都很豐富。然而，腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的吞噬活性低下以及癌細(xì)胞表達(dá)抗吞噬因子仍然是實(shí)現(xiàn)單克隆抗體治療在多種癌癥治療中的應(yīng)用前景的關(guān)鍵障礙。本研究中作者開發(fā)了一種功能基因組學(xué)方法，通過在癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中進(jìn)行ADCP調(diào)節(jié)因子的互補(bǔ)全基因組篩查來研究腫瘤與巨噬細(xì)胞的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)了大量增強(qiáng)或抑制ADCP的基因，這有助于闡明巨噬細(xì)胞與腫瘤相互作用的基本生物學(xué)，并可能有助于確定新的潛在治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

Kamber, R.A., Nishiga, Y., Morton, B. et al. Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis. Nature 597, 549–554 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03879-4