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2024年11月27日，奧地利維也納生物中心分子病理學(xué)研究所（Research Institute of Molecular Pathology簡(jiǎn)稱IMP）及其團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“   Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤中的髓系細(xì)胞組分發(fā)生了重編程，與未經(jīng)治療腫瘤（NTT）相比，已經(jīng)耐藥腫瘤（RTT）中的單核細(xì)胞減少，而免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）增加。炎性單核細(xì)胞通過(guò)“交叉穿戴”（cross-dressing）機(jī)制，獲取腫瘤細(xì)胞的抗原并激活T細(xì)胞，從而推動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生。而且與DCs主要進(jìn)行交叉呈遞抗原不同，單核細(xì)胞激活CD8+T細(xì)胞的機(jī)制主要是“MHC變裝”（cross-dressing），即從癌細(xì)胞處直接捕獲MHC I類(lèi)分子-肽復(fù)合體，再呈遞給CD8+T細(xì)胞激活免疫應(yīng)答。當(dāng)然，癌細(xì)胞一向是不會(huì)老實(shí)束手被擒的，它們也會(huì)通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，下調(diào)I型干擾素（IFN-I）應(yīng)答和分泌更多前列腺素E2（PGE2）這兩種手段，來(lái)反制單核細(xì)胞功能、限制CD8+T細(xì)胞的激活。如果能反過(guò)來(lái)破解癌細(xì)胞的這兩招，就能有效激活CD8+T細(xì)胞，助力免疫治療。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）由腫瘤細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞共同構(gòu)成，是一個(gè)動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。在這里，CD8+ T細(xì)胞通過(guò)初始激活和局部再激活，獲得對(duì)抗腫瘤的持續(xù)能力。然而，這種再激活過(guò)程需要特定的免疫細(xì)胞參與和支持，才能有效遏制腫瘤的生長(zhǎng)。在抗腫瘤免疫應(yīng)答的過(guò)程中，CD8+T細(xì)胞并不是“一次激活、長(zhǎng)期有效”一勞永逸的，雖然在腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)被DCs等抗原呈遞細(xì)胞激活后，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤部位時(shí)大多已做好了戰(zhàn)斗準(zhǔn)備，但要想維持高昂的戰(zhàn)斗力，CD8+T細(xì)胞往往還需要腫瘤微環(huán)境中其它免疫細(xì)胞的“再刺激”（restimulation），而參與該過(guò)程的免疫細(xì)胞類(lèi)型此前并不明確。這也就是奧地利研究者們本次研究的切入點(diǎn)，研究者們選擇以BRAF V600E突變型黑色素瘤作為研究對(duì)象，這類(lèi)腫瘤在對(duì)現(xiàn)有靶向治療（BRAFi+MEKi）逐步產(chǎn)生獲得性耐藥的同時(shí)，腫瘤微環(huán)境也會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咛右菪裕瑢?dǎo)致對(duì)免疫治療的“交叉耐藥”。初步實(shí)驗(yàn)的結(jié)論與既往探索一致，即在體外實(shí)驗(yàn)中面對(duì)已激活的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞面前，未經(jīng)治療（N^TT）或已經(jīng)耐藥（R^TT）的黑色素瘤細(xì)胞都無(wú)法抵御殺傷，但實(shí)驗(yàn)換到模型小鼠體內(nèi)進(jìn)行時(shí)，CD8+T細(xì)胞就無(wú)法清除RTT腫瘤，而腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的相應(yīng)改變，則是單核細(xì)胞占比顯著減少，免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）大增，與NTT腫瘤微環(huán)境中單核細(xì)胞占免疫細(xì)胞比例最多就完全不同。

本研究，炎性單核細(xì)胞也在T細(xì)胞的再激活中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。針對(duì)YUMM1.7小鼠黑色素瘤模型的實(shí)驗(yàn)表明，在未經(jīng)靶向NTT治療的腫瘤中，炎性單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的比例高達(dá)40%，而在耐藥性腫瘤RTT中則顯著下降到10%左右。這種差異性表明，炎性單核細(xì)胞在維持腫瘤局部免疫反應(yīng)中具有不可或缺的作用。炎性單核細(xì)胞通過(guò)“交叉穿戴”（cross-dressing）機(jī)制，從腫瘤細(xì)胞上獲取并展示肽-MHC-I復(fù)合物，以此來(lái)激活CD8+ T細(xì)胞。在NTT（未經(jīng)治療）腫瘤中，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞與炎性單核細(xì)胞之間形成了多細(xì)胞聚集體。這種接觸導(dǎo)致80%以上的T細(xì)胞上調(diào)Nur77，這是T細(xì)胞受體（TCR）活化的標(biāo)志。然而，在耐藥性腫瘤中，這一比例大幅下降至20%。這些數(shù)據(jù)清晰地表明，炎性單核細(xì)胞在維持T細(xì)胞活化狀態(tài)中扮演了重要角色。深入研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)MAPK信號(hào)通路的過(guò)度激活是這一機(jī)制受抑的主要原因。具體來(lái)說(shuō)，MAPK信號(hào)的異常激活會(huì)抑制Ⅰ型干擾素（type I interferon, IFN-I）的產(chǎn)生（降低70%），并增加前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）的分泌（增加約2.5倍）。PGE2不僅直接抑制了炎性單核細(xì)胞的功能，還阻斷了它們與T細(xì)胞之間的有效相互作用，從而顯著削弱了T細(xì)胞的再激活能力。

為了更好地理解炎性單核細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用，研究者們還分析了這些細(xì)胞在不同腫瘤發(fā)展階段的動(dòng)態(tài)行為。在腫瘤的早期階段，炎性單核細(xì)胞通過(guò)釋放趨化因子來(lái)招募其他免疫細(xì)胞，而在腫瘤的晚期，它們的功能逐漸轉(zhuǎn)向直接遞呈抗原并激活局部的T細(xì)胞。這種功能的動(dòng)態(tài)變化使炎性單核細(xì)胞能夠根據(jù)腫瘤微環(huán)境的需求做出相應(yīng)調(diào)整，極大地影響了整體的免疫應(yīng)答效果。在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞間的協(xié)作決定了抗腫瘤免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)性。CD8+ T細(xì)胞需要與炎性單核細(xì)胞的直接相互作用，才能有效地重新獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。研究發(fā)現(xiàn)，這種直接接觸不僅是細(xì)胞之間的物理接觸，更是一系列復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)的結(jié)果，涉及抗原呈遞、共刺激信號(hào)以及局部免疫因子的調(diào)控。因此，炎性單核細(xì)胞的存在與功能狀態(tài)對(duì)維持腫瘤內(nèi)的免疫平衡具有關(guān)鍵作用。

癌細(xì)胞通過(guò)抑制單核細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞再激活來(lái)逃避免疫監(jiān)視，這一發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜且動(dòng)態(tài)的免疫逃逸機(jī)制。通過(guò)調(diào)節(jié)IFN-I和PGE2這兩個(gè)重要的信號(hào)因子，可以開(kāi)發(fā)出更加有效的組合免疫療法，使癌癥治療不僅局限于傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)干預(yù)，而是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)更持久的抗腫瘤效果。這項(xiàng)研究為理解癌癥的免疫逃逸機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，也為未來(lái)癌癥免疫治療的創(chuàng)新指明了方向。未來(lái)的研究可以更加集中于如何優(yōu)化炎性單核細(xì)胞的功能，如何通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞釋放的信號(hào)來(lái)進(jìn)一步提高T細(xì)胞的激活效率。這些發(fā)現(xiàn)為個(gè)性化治療提供了新的視角，使得單核細(xì)胞有望成為促進(jìn)免疫治療的靶點(diǎn)，并有可能使受與黑色素瘤分子途徑相似的癌癥影響的廣泛患者受益。這些癌癥包括肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌。

該研究還顯示了癌細(xì)胞是如何通過(guò)使T細(xì)胞難以保持激活狀態(tài)并有效發(fā)揮作用來(lái)逃避免疫的。癌細(xì)胞會(huì)增加前列腺素E2（prostaglandin E2）分子的產(chǎn)生，這種分子會(huì)阻止單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的活動(dòng)。同時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)減少刺激免疫活動(dòng)的干擾素（interferons）分子的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步削弱免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的能力。Guillem Estivill解釋說(shuō)：“我們已經(jīng)看到，通過(guò)激活單核細(xì)胞，恢復(fù)這些分子的水平可以使T細(xì)胞恢復(fù)其殺死癌癥的作用。”基于這一發(fā)現(xiàn)，一種有希望的策略是使用COX抑制劑（COX inhibitors），如阿司匹林藥物（aspirin—drugs），阻斷環(huán)氧化酶（cyclooxygenase簡(jiǎn)稱COX）的酶，這種酶負(fù)責(zé)產(chǎn)生引起炎癥的分子，如前列腺素E2（prostaglandin E2）。此外，刺激干擾素的產(chǎn)生可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。這些方法可以與現(xiàn)有的免疫療法相結(jié)合，為目前對(duì)治療有抗藥性的癌癥提供新的工具。

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原始文獻(xiàn)

Elewaut A, Estivill G, Bayerl F, et al. Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity. Nature, 2024.  https://www.nature.com/articles/s41586-024-08257-4