2024年6月12日，美國范德比爾特大學醫(yī)學中心的 Jeffrey Rathmell 教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“ Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的研究性論文。研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖會選擇性地誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）表達PD-1，導致糖酵解、吞噬作用和對T細胞的刺激潛能被抑制。此外，髓系特異性PD-1缺陷可以減緩腫瘤生長，增強TAM的糖酵解和抗原呈遞能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，肥胖相關(guān)的代謝和炎癥信號會誘導TAM表達PD-1，損害腫瘤免疫監(jiān)視。
在小鼠模型中，與正常小鼠相比，從肥胖小鼠的腫瘤組織中分離出來的巨噬細胞存在顯著差異。雖然PD-1是一種通常被認為作用于T細胞的免疫治療靶點，但研究團隊意外地發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠腫瘤中的巨噬細胞表達更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬細胞以抑制其功能。與此同時，研究團隊還在人類腎癌患者的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了表達PD-1的巨噬細胞，而在減肥前后（體重變化±10%）的子宮癌患者的腫瘤活檢中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）上PD-1的表達在體重減輕后下降。
肥胖患者腫瘤內(nèi)富含表達PD-1的巨噬細胞，這為“肥胖悖論”提供了一種科學解釋：PD-1表達增多抑制了巨噬細胞的監(jiān)控功能，繼而阻礙了殺傷性T細胞的活性，促進了腫瘤生長，提高了肥胖者的癌癥風險。然而，針對PD-1的免疫療法通過阻斷這一途徑，理論上能激活這些巨噬細胞，提高治療響應率。
基于上述這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊在小鼠模型中使用免疫治療藥物以阻斷PD-1，并增加了腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）的活性，包括它們刺激T細胞的能力。在此之前，癌癥免疫療法研究主要集中在T細胞上，因為它們可以直接殺死癌細胞的免疫細胞，但忽略了巨噬細胞在影響T細胞功能方面發(fā)揮的重要作用。
總之，該研究表明，肥胖相關(guān)的代謝信號和炎癥信號導致腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）誘導PD-1表達，增加了癌癥風險，進而驅(qū)動TAM特異性負反饋機制，損害腫瘤免疫監(jiān)視。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋肥胖增加癌癥風險的分子機制，并改善靶向PD-1的免疫療法的治療反應，為改善免疫治療效果和精準識別最適宜治療人群開辟了新的研究方向！但也意外地為肥胖患者使用PD-1免疫療法提供了更積極的治療前景。
原始文獻
Bader, J.E., Wolf, M.M., Lupica-Tondo, G.L. et al. Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07529-3. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3
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