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2024年3月13日，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Kodi Ravichandran教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊Nature（IF：64.8）發(fā)表了題為“Rapid unleashing of macrophage efferocytic capacity via transcriptional pause release”的研究性論文。巨噬細(xì)胞對(duì)組織環(huán)境的變化有高度的反應(yīng)，可以從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰_轉(zhuǎn)錄調(diào)控的新功能狀態(tài)。在發(fā)育或組織損傷過程中會(huì)發(fā)生凋亡，那么巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡尸體的有效清除（胞葬作用）對(duì)于體內(nèi)平衡和避免未清除導(dǎo)致的慢性炎癥至關(guān)重要。這種胞葬作用通常涉及同一巨噬細(xì)胞快速連續(xù)攝取多個(gè)尸體。然而，巨噬細(xì)胞為了成功完成胞葬以協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的機(jī)制仍不完全清楚。

在動(dòng)物細(xì)胞中，RNA Pol II啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，但在啟動(dòng)子-近端區(qū)域20-60個(gè)核苷酸后暫停，并保持暫停直到下一個(gè)信號(hào)。這種受調(diào)控的暫停/釋放步驟有助于控制Pol II的速度和Pol II酶沿著基因體向下移動(dòng)的數(shù)量。Pol II暫停的穩(wěn)定性因特定基因和細(xì)胞類型而異，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，直至被外界刺激改變。雖然巨噬細(xì)胞可以對(duì)環(huán)境改變做出快速的功能反應(yīng)，但在胞葬過程中有助于巨噬細(xì)胞快速轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚。

研究結(jié)論亮點(diǎn)：
1、巨噬細(xì)胞在胞葬過程中其轉(zhuǎn)錄反應(yīng)發(fā)生了快速而劇烈地改變。
2、阻斷Pol II的暫停/釋放可在短時(shí)間內(nèi)顯著損害巨噬細(xì)胞的連續(xù)胞葬作用。
3、EGR3通過影響尸體加工和細(xì)胞骨架排列來調(diào)節(jié)胞葬作用。

在發(fā)育、炎癥或組織損傷過程中，巨噬細(xì)胞可能先后吞噬并通過胞葬作用（吞噬細(xì)胞從組織中清除凋亡細(xì)胞和凋亡尸體的過程）處理多個(gè)凋亡尸體以達(dá)到組織穩(wěn)態(tài)。巨噬細(xì)胞如何快速適應(yīng)其轉(zhuǎn)錄以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的攝取尚不完全清楚。轉(zhuǎn)錄暫停/釋放是一種保守的機(jī)制，其中RNA聚合酶（Pol）II啟動(dòng)20-60個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄，然后暫停數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)后釋放，制成全長(zhǎng)mRNA。論文里，研究者整合了三種基因組測(cè)序數(shù)據(jù)——精密核運(yùn)行測(cè)序（PRO-seq）、RNA-seq和利用轉(zhuǎn)座酶研究染色質(zhì)可接近性測(cè)序（ATAC-seq）揭示了Pol II的暫停/釋放以控制選擇轉(zhuǎn)錄因子和下游靶基因的表達(dá)。

總之，這項(xiàng)工作提出了幾個(gè)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡尸體清除的想法。巨噬細(xì)胞依靠Pol II暫停/釋放機(jī)制在胞葬過程中啟動(dòng)快速動(dòng)態(tài)的轉(zhuǎn)錄重編程；Pol II從暫停狀態(tài)的釋放影響連續(xù)的尸體攝取；PRO-seq、RNA-seq和ATAC-seq數(shù)據(jù)的綜合分析表明轉(zhuǎn)錄因子EGR1/3在胞葬過程中快速上調(diào)，影響尸體酸化和連續(xù)的胞葬作用。這些數(shù)據(jù)確定了以前未被重視的巨噬細(xì)胞可塑性模式，并暗示通過改善巨噬細(xì)胞的功能治療炎癥、感染或癌癥的可能性。

原始文獻(xiàn)

1.  Turan Tufan et al., Rapid unleashing of macrophage efferocytic capacity via transcriptional pause release, Nature. (2024),https://www.nature.com/articles/s41586-024-07172-y