2023年8月4日，瑞士日內(nèi)瓦大學領導的國際研究團隊在Science（IF=56.9）發(fā)表了研究論文：CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers。由 CXCL9 和 SPP1 這兩個基因的表達所定義的巨噬細胞極性的變化是腫瘤微環(huán)境的一個簡單而關鍵的特征。CXCL9:SPP1的比例可以描述癌癥中抗腫瘤免疫細胞的豐度、每種腫瘤浸潤細胞類型的基因表達程序、決定腫瘤控制或進展的通訊網(wǎng)絡的調控以及對免疫療法的反應。

腫瘤微環(huán)境(TMEs)影響癌癥進展，但其復雜性和不同患者之間的差異。同樣的疾病在患者身上的表現(xiàn)可能不同，是研究人類疾病的挑戰(zhàn)之一。考慮到微環(huán)境變化可能揭示控制腫瘤內(nèi)細胞程序和疾病結局的規(guī)則，研究人員重點研究了52例頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的腫瘤間變異。研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細胞極性(由CXCL9和SPP1 (CS)表達決定，而不是由傳統(tǒng)的M1和M2標記物決定)與預后有明顯的強相關性。CS巨噬細胞極性還確定了一個高度協(xié)調的促腫瘤或抗腫瘤變量網(wǎng)絡，涉及每種腫瘤相關細胞類型，并在空間上組織。研究人員將這些發(fā)現(xiàn)擴展到其他癌癥適應癥。

研究發(fā)現(xiàn)：CXCL9和SPP1（其在單個巨噬細胞中的表達是互相排斥的）基因，其與患者的預后密切相關，而且這也在其它實體瘤中被證明是正確的；研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩個基因的表達與巨噬細胞的抗腫瘤和促腫瘤“極性”的關系要比目前所使用的標志物更加明確。值得注意的是，CXCL9和SPP1表達的比率（稱之為CS^hi或CS^low）與頭頸癌腫瘤中其它類型的腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)是大致一致的，并與一些促腫瘤效應和抗腫瘤效應相關的現(xiàn)象一致，比如，CS^hi腫瘤更容易被B細胞、樹突狀細胞和T淋巴細胞浸潤，這些細胞都會驅動抗腫瘤免疫；此外，這些腫瘤中的其它細胞類型也會參與到信號分子和通路轉導中，從而誘發(fā)炎癥或引發(fā)機體免疫反應。同時，CS^low腫瘤則具有與癌癥生長及進展相關的基因表達特征，比如對缺氧的適應、新血管的形成以及促癌癥轉移的細胞轉化的誘導等。

研究者Pittet說道，僅僅通過觀察巨噬細胞中這兩個基因的比率，我們就能推斷出腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的分子活性，這種驚人的一致性意味著腫瘤并不是一個混亂的地方，而腫瘤微環(huán)境中所有這些細胞狀態(tài)都是相互協(xié)調的，這些信息對于后期開發(fā)個體化精準癌癥療法或許是非常有意義的。下一步研究人員將會分析本文研究中所識別出的基因表達網(wǎng)絡是否能用來前瞻性地預測患者的治療結局或衡量其對多種療法的反應，研究人員還將更為詳細地分析中腫瘤微環(huán)境中基因表達的其它協(xié)調軸線，以及其如何與CS比率相互作用以及其之間是如何相互影響的。

目前最大的問題在于，治療性干預這一網(wǎng)絡的最佳方法是什么？以及其最終目標是否能讓患者獲益？總之，本研究結果表明，盡管腫瘤微環(huán)境非常復雜，但該發(fā)現(xiàn)的CS比率能協(xié)調控制人類癌癥的連貫反應，而且CS巨噬細胞的極性是一個相關但簡單的變量。

原始文獻：

RUBEN BILL,PRATYAKSHA WIRAPATI,MARIUS MESSEMAKER，et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade2292