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2023年8月4日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在Science（IF=56.9）發(fā)表了研究論文：CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers。由 CXCL9 和 SPP1 這兩個(gè)基因的表達(dá)所定義的巨噬細(xì)胞極性的變化是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)簡(jiǎn)單而關(guān)鍵的特征。CXCL9:SPP1的比例可以描述癌癥中抗腫瘤免疫細(xì)胞的豐度、每種腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞類(lèi)型的基因表達(dá)程序、決定腫瘤控制或進(jìn)展的通訊網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控以及對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

腫瘤微環(huán)境(TMEs)影響癌癥進(jìn)展，但其復(fù)雜性和不同患者之間的差異。同樣的疾病在患者身上的表現(xiàn)可能不同，是研究人類(lèi)疾病的挑戰(zhàn)之一。考慮到微環(huán)境變化可能揭示控制腫瘤內(nèi)細(xì)胞程序和疾病結(jié)局的規(guī)則，研究人員重點(diǎn)研究了52例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的腫瘤間變異。研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極性(由CXCL9和SPP1 (CS)表達(dá)決定，而不是由傳統(tǒng)的M1和M2標(biāo)記物決定)與預(yù)后有明顯的強(qiáng)相關(guān)性。CS巨噬細(xì)胞極性還確定了一個(gè)高度協(xié)調(diào)的促腫瘤或抗腫瘤變量網(wǎng)絡(luò)，涉及每種腫瘤相關(guān)細(xì)胞類(lèi)型，并在空間上組織。研究人員將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到其他癌癥適應(yīng)癥。

研究發(fā)現(xiàn)：CXCL9和SPP1（其在單個(gè)巨噬細(xì)胞中的表達(dá)是互相排斥的）基因，其與患者的預(yù)后密切相關(guān)，而且這也在其它實(shí)體瘤中被證明是正確的；研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)基因的表達(dá)與巨噬細(xì)胞的抗腫瘤和促腫瘤“極性”的關(guān)系要比目前所使用的標(biāo)志物更加明確。值得注意的是，CXCL9和SPP1表達(dá)的比率（稱(chēng)之為CS^hi或CS^low）與頭頸癌腫瘤中其它類(lèi)型的腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)是大致一致的，并與一些促腫瘤效應(yīng)和抗腫瘤效應(yīng)相關(guān)的現(xiàn)象一致，比如，CS^hi腫瘤更容易被B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這些細(xì)胞都會(huì)驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫；此外，這些腫瘤中的其它細(xì)胞類(lèi)型也會(huì)參與到信號(hào)分子和通路轉(zhuǎn)導(dǎo)中，從而誘發(fā)炎癥或引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。同時(shí)，CS^low腫瘤則具有與癌癥生長(zhǎng)及進(jìn)展相關(guān)的基因表達(dá)特征，比如對(duì)缺氧的適應(yīng)、新血管的形成以及促癌癥轉(zhuǎn)移的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)等。

研究者Pittet說(shuō)道，僅僅通過(guò)觀察巨噬細(xì)胞中這兩個(gè)基因的比率，我們就能推斷出腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的分子活性，這種驚人的一致性意味著腫瘤并不是一個(gè)混亂的地方，而腫瘤微環(huán)境中所有這些細(xì)胞狀態(tài)都是相互協(xié)調(diào)的，這些信息對(duì)于后期開(kāi)發(fā)個(gè)體化精準(zhǔn)癌癥療法或許是非常有意義的。下一步研究人員將會(huì)分析本文研究中所識(shí)別出的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)是否能用來(lái)前瞻性地預(yù)測(cè)患者的治療結(jié)局或衡量其對(duì)多種療法的反應(yīng)，研究人員還將更為詳細(xì)地分析中腫瘤微環(huán)境中基因表達(dá)的其它協(xié)調(diào)軸線，以及其如何與CS比率相互作用以及其之間是如何相互影響的。

目前最大的問(wèn)題在于，治療性干預(yù)這一網(wǎng)絡(luò)的最佳方法是什么？以及其最終目標(biāo)是否能讓患者獲益？總之，本研究結(jié)果表明，盡管腫瘤微環(huán)境非常復(fù)雜，但該發(fā)現(xiàn)的CS比率能協(xié)調(diào)控制人類(lèi)癌癥的連貫反應(yīng)，而且CS巨噬細(xì)胞的極性是一個(gè)相關(guān)但簡(jiǎn)單的變量。

原始文獻(xiàn)：

RUBEN BILL,PRATYAKSHA WIRAPATI,MARIUS MESSEMAKER，et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade2292