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2023年3月8日，Nature。愛爾蘭三一生物醫(yī)學研究所（TBSI）的Alexander Hooftman，Dylan G. Ryan和Luke A. J. O’Neill合作，在Nature上發(fā)表了題為Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production的研究論文。作者利用代謝組學和同位素示蹤，作者發(fā)現(xiàn)脂多糖刺激能誘發(fā)炎癥性天門冬氨酸-精氨酸流動，使得細胞質(zhì)的延胡索酸水平升高，三羧酸循環(huán)（TCA）酶延胡索酸水化酶（fumarate hydratase,FH）的敲除進一步提升了延胡索酸水平。RNA測序和蛋白組學分析顯示，急性 FH 抑制后會抑制白細胞介素 10（IL-10） 的表達，導致腫瘤壞死因子（TNF-a）和干擾素-β（IFN-β）的水平上升。文章證明FH在維持巨噬細胞細胞因子和干擾素應答穩(wěn)態(tài)中的保護性作用。

論文發(fā)現(xiàn)，LPS脂多糖刺激會導致細胞質(zhì)中的延胡索酸水平升高。這種刺激長期存在還會抑制FH，進一步提升細胞內(nèi)延胡索酸水平，抑制線粒體呼吸，從而產(chǎn)生強烈的炎癥反應。急性 FH 抑制會抑制白細胞介素 10 的表達，導致腫瘤壞死因子和干擾素-β的水平升高。當 FH 在長時間的脂多糖刺激后受到抑制時，這種效應會不斷重演。

作者Christian Peace說，“我們在延胡索酸水合酶和介導炎癥性疾病的細胞因子之間建立了一個重要的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)當延胡索酸水合酶受到抑制時，RNA從巨噬細胞的線粒體中釋放出來，可以與關鍵蛋白‘MDA5’和‘TLR7’結(jié)合，引發(fā)細胞因子的釋放，從而使炎癥惡化。這一過程在治療上有可能成為一種新的治療靶點。”

延胡索酸水合酶已被發(fā)現(xiàn)在敗血癥模型中受到抑制，其中敗血癥是一種經(jīng)常致命的系統(tǒng)性炎癥，在細菌和病毒感染期間可能發(fā)生。同樣，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血液樣本中，延胡索酸水合酶急劇減少。這表明該過程在人類疾病中具有潛在的致病作用。總之研究者確定 FH 有助于維持正常的巨噬細胞狀態(tài)和干擾素反應，可以借此機制來為治療像系統(tǒng)性紅斑狼瘡這樣的致命自身免疫性疾病提供新的思路和前景。

原文鏈接：Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production

背景知識加油站

延胡索酸水合酶(或稱延胡索酸酶)，英文fumarate hydratase （FH）是一種催化延胡索酸(即反丁烯二酸)以及蘋果酸之間水合/脫水的可逆反應。延胡索酸酶可分為線粒體內(nèi)以及細胞質(zhì)中兩種，其中線粒體延胡索酸酶參與檸檬酸循環(huán)、或稱三羧酸循環(huán)，而細胞質(zhì)延胡索酸酶則參與了氨基酸和延胡索酸的代謝合成。 延胡索酸酶參與了檸檬酸循環(huán)以及還原型檸檬酸循環(huán)兩種代謝路徑。

延胡索酸，又名反丁烯二酸、富馬酸、紫堇酸，化學式為C4H4O4，是由丁烯衍生出的羧酸。最簡單的不飽和二元羧酸。最早從延胡索中發(fā)現(xiàn)。