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2023年3月8日，Nature。愛爾蘭三一生物醫(yī)學(xué)研究所（TBSI）的Alexander Hooftman，Dylan G. Ryan和Luke A. J. O’Neill合作，在Nature上發(fā)表了題為Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production的研究論文。作者利用代謝組學(xué)和同位素示蹤，作者發(fā)現(xiàn)脂多糖刺激能誘發(fā)炎癥性天門冬氨酸-精氨酸流動(dòng)，使得細(xì)胞質(zhì)的延胡索酸水平升高，三羧酸循環(huán)（TCA）酶延胡索酸水化酶（fumarate hydratase,FH）的敲除進(jìn)一步提升了延胡索酸水平。RNA測(cè)序和蛋白組學(xué)分析顯示，急性 FH 抑制后會(huì)抑制白細(xì)胞介素 10（IL-10） 的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子（TNF-a）和干擾素-β（IFN-β）的水平上升。文章證明FH在維持巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子和干擾素應(yīng)答穩(wěn)態(tài)中的保護(hù)性作用。

論文發(fā)現(xiàn)，LPS脂多糖刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中的延胡索酸水平升高。這種刺激長(zhǎng)期存在還會(huì)抑制FH，進(jìn)一步提升細(xì)胞內(nèi)延胡索酸水平，抑制線粒體呼吸，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。急性 FH 抑制會(huì)抑制白細(xì)胞介素 10 的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子和干擾素-β的水平升高。當(dāng) FH 在長(zhǎng)時(shí)間的脂多糖刺激后受到抑制時(shí)，這種效應(yīng)會(huì)不斷重演。

作者Christian Peace說(shuō)，“我們?cè)谘雍魉崴厦负徒閷?dǎo)炎癥性疾病的細(xì)胞因子之間建立了一個(gè)重要的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)延胡索酸水合酶受到抑制時(shí)，RNA從巨噬細(xì)胞的線粒體中釋放出來(lái)，可以與關(guān)鍵蛋白‘MDA5’和‘TLR7’結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞因子的釋放，從而使炎癥惡化。這一過(guò)程在治療上有可能成為一種新的治療靶點(diǎn)。”

延胡索酸水合酶已被發(fā)現(xiàn)在敗血癥模型中受到抑制，其中敗血癥是一種經(jīng)常致命的系統(tǒng)性炎癥，在細(xì)菌和病毒感染期間可能發(fā)生。同樣，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血液樣本中，延胡索酸水合酶急劇減少。這表明該過(guò)程在人類疾病中具有潛在的致病作用。總之研究者確定 FH 有助于維持正常的巨噬細(xì)胞狀態(tài)和干擾素反應(yīng)，可以借此機(jī)制來(lái)為治療像系統(tǒng)性紅斑狼瘡這樣的致命自身免疫性疾病提供新的思路和前景。

原文鏈接：Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production

背景知識(shí)加油站

延胡索酸水合酶(或稱延胡索酸酶)，英文fumarate hydratase （FH）是一種催化延胡索酸(即反丁烯二酸)以及蘋果酸之間水合/脫水的可逆反應(yīng)。延胡索酸酶可分為線粒體內(nèi)以及細(xì)胞質(zhì)中兩種，其中線粒體延胡索酸酶參與檸檬酸循環(huán)、或稱三羧酸循環(huán)，而細(xì)胞質(zhì)延胡索酸酶則參與了氨基酸和延胡索酸的代謝合成。 延胡索酸酶參與了檸檬酸循環(huán)以及還原型檸檬酸循環(huán)兩種代謝路徑。

延胡索酸，又名反丁烯二酸、富馬酸、紫堇酸，化學(xué)式為C4H4O4，是由丁烯衍生出的羧酸。最簡(jiǎn)單的不飽和二元羧酸。最早從延胡索中發(fā)現(xiàn)。