三陰性乳腺癌（TNBC）一直是醫(yī)學界難以對抗的腫瘤之一。由于腫瘤表面雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性，所以患有該種乳腺癌的患者難以從常規(guī)的內(nèi)分泌治療和分子靶向治療中獲益，所以目前臨床主要依賴于化療。而在近期的研究中，Aurélie S. Cazet等人將目光轉(zhuǎn)向三陰性乳腺癌腫瘤的基質(zhì)細胞，努力探索出利用靶向腫瘤基質(zhì)來控制該腫瘤的進展，其最新的研究成果發(fā)表于7月24日的《Nature Medicine》。
為何三陰性乳腺癌難以治療？
乳腺癌分為多種亞型，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性的一種乳腺癌。
大多數(shù)患者的乳腺癌，是由于人體內(nèi)的ER和PR過度表達（呈陽性）引起的。如果明確了乳腺癌是由于這兩個受體陽性所致，可以通過常用的治療方法如內(nèi)分泌治療或靶向藥物來應(yīng)對，預(yù)后效果也不錯。
與其它類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌對內(nèi)分泌治療和分子靶向治療均無效。目前對三陰性乳腺癌治療手段比較單一，主要依靠化療，而且容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
腫瘤細胞重塑基質(zhì)的關(guān)鍵-Hedgehog通路
Aurélie S. Cazet領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌小鼠模型中，腫瘤細胞可以產(chǎn)生名為Hedgehog的配體，而該配體被腫瘤細胞周圍的腫瘤相關(guān)性成纖維細胞（CAF）所識別，在Hedgehog分子的刺激下，腫瘤相關(guān)性成纖維細胞（CAF）表達FGF5分子同時促進CAF產(chǎn)生大量的膠原纖維。
該研究團隊證明在Hedgehog信號通路的刺激下，腫瘤相關(guān)性成纖維細胞（CAF）所產(chǎn)生的FGF5分子及大量的膠原纖維更加有利于抗化療腫瘤干細胞的定植與表型。同時，在該信號通路的刺激下所產(chǎn)生的分子也可以促進腫瘤干細胞（CSC）的可塑性產(chǎn)生。
簡單說，腫瘤細胞產(chǎn)生Hedgehog信號通路可以誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生“化學抗性生態(tài)位”，有利于抗化療腫瘤細胞的定植與擴增。因此，是否就這一信號通路進行靶向治療呢？該團隊也給出了答案。
靶向基質(zhì)重塑助理抗TNBC
SMOi抑制劑- Vismodegib和Sonidegib可以用來中斷Hedgehog信號通路的信號下傳。于是Aurélie S. Cazet及其研究團隊使用SMOi抑制劑對三陰性乳腺癌患者進行治療，并觀測其腫瘤基質(zhì)重塑的程度及其相關(guān)分子的表達程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在SMOi抑制劑處理后，患者的腫瘤干細胞標志物顯著降低，同時增強了腫瘤細胞對多西紫杉醇的敏感性。在I期臨床試驗EDALINE中，12名患有轉(zhuǎn)移性TNBC的患者中的3名從SMOi Sonidegib和多西紫杉醇化療的聯(lián)合治療中獲益。
該研究的意義在于闡明了三陰性乳腺癌Hedgehog信號通路的效應(yīng)細胞及其效應(yīng)分子，并證明靶向該信號通路可使患者獲益，大大降低腫瘤轉(zhuǎn)移情況。同時，也為其他研究者提供了新的科研思路，在關(guān)注腫瘤細胞的同時，也應(yīng)該聚焦于腫瘤微環(huán)境。
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