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來自新加坡國立大學(xué)癌癥研究所（CSI）的科學(xué)家們研究開發(fā)了一種名為FFW的新型多肽藥物，這種小分子多肽可阻止肝細胞癌（HCC）或原發(fā)性肝癌的發(fā)展。 這一具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)為更有效地治療肝癌打開了大門。該研究的最新進展發(fā)表于最新的《PNAS》雜志。

肝細胞癌與SALL4

肝細胞癌（HCC）是一種快速增長的肝癌類型，患者通常在確診后的平均存活時間僅僅只有11個月。 HCC占所有肝癌類型的90％以上，并且在亞太地區(qū)該疾病已經(jīng)構(gòu)成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

HCC的主要一線治療方法是Sorafenib，但該藥物存在不良副作用，僅可延長患者3個多月的存活時間。由于缺乏有效的治療方案，加上發(fā)現(xiàn)時間較晚導(dǎo)致HCC成為導(dǎo)致全球癌癥死亡人數(shù)第二多的腫瘤類型。

SALL4是一種與腫瘤生長相關(guān)的蛋白質(zhì)，它已被作為HCC和其他癌癥如肺癌和白血病的預(yù)后標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)而進行了廣泛且深入的研究。

這種蛋白通常存在于生長中的胎兒中，但在成人組織中無活性。在某些類型的癌癥中，例如HCC，SALL4被重新激活，導(dǎo)致腫瘤的生長。但在此之前，SALL4被歸類為不可逆轉(zhuǎn)的蛋白。

具有強大抗腫瘤特性的新型肽

像SALL4-NuRD一類的抗蛋白質(zhì)藥物通常要求靶蛋白在其3-D結(jié)構(gòu)中具有“口袋”結(jié)構(gòu)，進而保證藥物分子可以靶向結(jié)合并發(fā)揮其阻斷租用作用。

Daniel Tenen教授表示，在他們早期的研究中，發(fā)現(xiàn)SALL4蛋白與另一種蛋白質(zhì)NuRD構(gòu)成了對HCC等癌癥的進展有重要的意義。而他們研究團隊設(shè)計的SALL4阻斷劑并不需要靶蛋白具備'口袋'結(jié)構(gòu)便可阻斷SALL4和NuRD之間的相互作用。他們的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷這種相互作用可導(dǎo)致腫瘤細胞死亡并減少腫瘤細胞的運動。

該研究小組還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與Sorafenib聯(lián)合使用時，這種新型多肽藥物-FFW可以減少Sorafenib耐藥性HCC的生長。雖然大多數(shù)靶向治療都是小分子藥物，但設(shè)計巧妙的肽類藥物（如FFW）往往比大分子表面具有更高的選擇性，與小分子相比也更安全。

癌癥治療的新方法

將靶向阻斷SALL4-NuRD的相互作用作為癌細胞特異性靶標(biāo)成為目前該領(lǐng)域的研究重點。哈佛醫(yī)學(xué)院的Li Chai教授表示：理想的癌癥靶點應(yīng)該是腫瘤特異性，而對正常組織無毒。為此，我們正在合作尋找一種可以治愈癌癥并恢復(fù)正常細胞功能的藥物。 研究團隊結(jié)合結(jié)構(gòu)分析技術(shù)，在對SALL4-NuRD等蛋白質(zhì)相互作用加以深入的研究之后設(shè)計了多肽藥物-FFW。

該藥物是由可以干擾SALL4-NuRD相互作用的小鏈氨基酸構(gòu)成，可有效阻斷較大分子質(zhì)量蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用，并且不需要“口袋”結(jié)構(gòu)就能生效。

研究團隊還展示了一種有效的治療策略，可以準(zhǔn)確地靶向以前被認為是不可遏制的癌基因的表達。這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)對HCC的治療具有重要意義。同時，該研究也可對多種SALL4升高的實體性癌癥和白血病有益。