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結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），俗稱結(jié)核桿菌，導(dǎo)致一種被稱作肺結(jié)核的破壞性疾病。它每年殺死140萬(wàn)人并且導(dǎo)致1000萬(wàn)例新增的病例。當(dāng)肺部的巨噬細(xì)胞吞噬入侵的結(jié)核分枝桿菌時(shí)，它們?cè)緫?yīng)當(dāng)會(huì)破壞這種病原菌，但是這種病原菌進(jìn)化出逃避這種破壞并繼續(xù)生長(zhǎng)的能力。結(jié)核分枝桿菌（Mtb）通過抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)壞死來殺死受感染的巨噬細(xì)胞。結(jié)核壞死性毒素（TNT）是分泌的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）糖水解酶，其在受感染的巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)壞死。

3年前，美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的Michael Niederweis博士及其團(tuán)隊(duì)有史以來發(fā)現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌的首個(gè)毒素。與幾乎所有其他的病原菌產(chǎn)生的毒素不同的是，這種毒素并不導(dǎo)致疾病或死亡。他們將這種毒素稱為結(jié)核壞死性毒素（tuberculosis necrotizing toxin, TNT），并證實(shí)TNT屬于一類新的之前未被識(shí)別的存在于600多種細(xì)菌和真菌物種中的毒素。他們還發(fā)現(xiàn)TNT酶促水解NAD+---所有活細(xì)胞中的一種至關(guān)重要的輔酶，而且巨噬細(xì)胞中的NAD +缺乏在一定程度上會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞經(jīng)歷壞死性細(xì)胞死亡，從而釋放出結(jié)核分枝桿菌來感染更多的細(xì)胞。這種壞死性細(xì)胞死亡使得巨噬細(xì)胞偏離它們破壞被吞噬的細(xì)菌的正常途徑---在巨噬細(xì)胞內(nèi)對(duì)被吞噬的細(xì)菌進(jìn)行溶酶體降解，從而觸發(fā)巨噬細(xì)胞經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡（或者說細(xì)胞凋亡）。

在一項(xiàng)新的研究中，Niederweis團(tuán)隊(duì)展示了TNT如何幫助結(jié)核分枝桿菌贏得與人體免疫細(xì)胞之間的戰(zhàn)斗，從而控制被感染的巨噬細(xì)胞的命運(yùn)，這是決定著這種感染結(jié)果的關(guān)鍵性戰(zhàn)斗。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月10日的Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis”。

巨噬細(xì)胞的基因編碼的蛋白組成一種導(dǎo)致程序性壞死（也被稱作壞死性凋亡）的經(jīng)典通路，這個(gè)通路能夠被免疫系統(tǒng)激活。Niederweis團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，由TNT水解導(dǎo)致的NAD+損耗激活這個(gè)通路中的兩個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)物：RIPK3和MLKL，從而繞過這個(gè)通路中的兩個(gè)上游組分。與此同時(shí)，作為細(xì)胞能量工廠的線粒體發(fā)生去極化，并且為細(xì)胞提供大部分化學(xué)能的ATP分子的合成受到損害。

令人吃驚的是，當(dāng)Niederweis團(tuán)隊(duì)通過抑制NAD+補(bǔ)救途徑中的一種酶來降低未被感染的巨噬細(xì)胞中的NAD +水平時(shí)，通過RIPK3和MLKL通路發(fā)生的壞死也被激活。這表明僅是NAD +損耗也足以誘導(dǎo)壞死性（necroptosis），即便當(dāng)TNT和結(jié)核分枝桿菌不存在時(shí)，也是如此。

這一發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)問題：給被結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞補(bǔ)充NAD+能夠減輕由TNT引起的細(xì)胞毒性嗎？Niederweis團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，往被感染的巨噬細(xì)胞的體外培養(yǎng)物中加入煙酰胺（NAD+前體分子）可將巨噬細(xì)胞的活力增加三倍。類似地，在被感染的巨噬細(xì)胞中加入保護(hù)線粒體的化合物---通過增加線粒體數(shù)量從而增加線粒體呼吸率或者通過阻止線粒體通透性形成--也會(huì)增加線粒體膜電位和細(xì)胞活力三到四倍。再者，所有的這些處理方法都會(huì)限制結(jié)核分枝桿菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)。

Niederweis說，“我們發(fā)現(xiàn)NAD+耗損觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡來殺死被結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞，這揭示出開發(fā)針對(duì)肺結(jié)核的宿主靶向療法的策略。”

這可能包括使用被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物來降低壞死性凋亡，為患者補(bǔ)充NAD+，或者使用促進(jìn)線粒體功能的試劑，以及將這些方法與用于治療肺結(jié)核的抗菌藥物組合使用。這些針對(duì)患者的策略也可能適用于治療導(dǎo)致NAD +損耗的其他細(xì)菌和真菌病原體感染。

原始出處：David Pajuelo, Norberto Gonzalez-Juarbe, Uday Tak et al. NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis. Cell Reports, 10 July 2018, 24(2):429–440, doi:10.1016/j.celrep.2018.06.042.