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吉西他濱(Gemcitabine)為一種胞嘧啶核苷衍生物，為嘧啶類抗腫瘤藥物。其進(jìn)入人體內(nèi)后由脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝。其主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA，主要作用于G1/S期。在臨床上，對(duì)多種實(shí)體腫瘤有效。

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma ，PDAC）是常見(jiàn)的一種胰腺癌的類型。遺憾的是，PDAC是一種治療方案很少的侵襲性癌癥。目前，手術(shù)切除仍是唯一可靠的 PDAC 治療方案。然而，僅有 15-20% 的患者適合進(jìn)行局部病灶切除。

臨床上，吉西他濱是胰腺癌患者在晚期使用氟尿嘧啶類失敗后的二線抗腫瘤藥物。吉西他濱通過(guò)終止DNA復(fù)制來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）因其對(duì)吉西他濱的耐藥性而聞名，最近研究顯示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）有助于吉西他濱耐藥;然而，這一過(guò)程的確切機(jī)制仍不清楚。

最近來(lái)自以色列Rambam醫(yī)學(xué)中心的研究人員對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌抵抗抗腫瘤藥物吉西他濱的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，并將相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)一個(gè)胰腺導(dǎo)管腺癌的基因小鼠模型和電鏡分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌外泌體與腫瘤微環(huán)境交流，并且這些外泌體能夠被癌細(xì)胞特異性捕獲內(nèi)化。研究人員將合成的dsDNA轉(zhuǎn)入小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中，再將細(xì)胞注射到胰腺導(dǎo)管腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)原位腫瘤和肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的dsDNA片段濃度比正常組織中更高。

研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的外泌體能夠顯著降低胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，無(wú)論是在體外還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均如此。這種效應(yīng)由外泌體中的microRNA-365所介導(dǎo)，miR-365能夠通過(guò)上調(diào)癌細(xì)胞內(nèi)三磷酸核苷酸的水平，誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的表達(dá)，抵抗吉西他濱的作用。研究結(jié)果也證實(shí)miR-365能夠誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌荷瘤小鼠抵抗吉西他濱的治療作用，而miR-365的拮抗劑則可以恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。研究人員還發(fā)現(xiàn)缺失Rab27 a/b的小鼠無(wú)法分泌外泌體，因此對(duì)吉西他濱的應(yīng)答顯著好于野生型小鼠。

綜上所述，這些結(jié)果表明巨噬細(xì)胞分泌的外泌體是胰腺導(dǎo)管腺癌抵抗吉西他濱的關(guān)鍵因素，阻斷miR-365的作用可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的應(yīng)答。

原始文獻(xiàn)鏈接：Yoav Binenbaum, et al. Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma.Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0124